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.2020年12月：165:272-280。
doi:10.1016/j.brainresbull.2020.10.12。 Epub 2020年10月16日。

长期饮酒对酒精依赖大鼠伏隔核GLT-1和神经可塑性相关蛋白表达的影响

Hasan Alhaddad公司 1, 法瓦兹·阿拉萨马里 2, 巴尔萨姆·阿尔哈马达尼 1, Woonyen Wong女士 1, 理查德·贝尔 三, 尤塞夫·萨里 4
附属公司

长期饮酒对酒精依赖大鼠伏隔核GLT-1和神经可塑性相关蛋白表达的影响

哈桑·阿哈达德等。 Brain Res公牛. 2020年12月.

摘要

慢性乙醇暴露导致中枢神经系统兴奋性和抑制性活动受损。这些损伤与谷氨酸能功能障碍有关，包括神经可塑性改变。本研究检测了雄性酒精依赖性P大鼠6周摄入乙醇（15%和30%v/v）对与神经可塑性和谷氨酸转运体-1（GLT-1）功能相关的蛋白表达的影响。后者调节突触内和突触外谷氨酸水平。我们专注于伏隔核（Acb）的外壳和核心亚区；即壳牌（AcbSh）和核心（AcbCo）。慢性乙醇暴露增加了p大鼠AcbSh中BDNF、Arc和磷酸化（p）突触后密度蛋白-95（p-PSD-95）的表达。此外，AcbSh中磷酸-神经型一氧化氮合酶（p-nNOS）与总nNOS的比值也增加。在AcbCo中未观察到BDNF、Arc和p-nNOS/nNOS比值的这些变化。此外，慢性乙醇摄入降低了AcbSh中GLT-1的表达。或者，使用已知的GLT-1上调因子头孢曲松（CEF）治疗，可以消除慢性乙醇摄入对AcbSh中BDNF表达的影响。总的来说，本研究结果证实，慢性乙醇摄入以亚区特异性（即AcbSh而非AcbCo）方式调节包括BDNF、Arc和nNOS在内的活性相关突触蛋白。因此，中皮质边缘区谷氨酸能稳态和神经可塑性的改变可能是酒精使用障碍治疗的功能靶点。

关键词：弧；BDNF；乙醇依赖；GLT-1；谷氨酸；nNOS；伏隔核。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1.P大鼠的乙醇消耗量。
雄性P大鼠（n=8）在6周内的平均乙醇摄入量（g/kg/24小时），连续免费获得0%、15%和30%的乙醇[经出版商许可（Alhaddad等人，2020）]。摄入<4 g/kg/天的P大鼠不符合乙醇依赖性发展的标准，因此被排除在研究之外。
图2。
图2.六周乙醇摄入对AcbCo和AcbSh中BDNF蛋白表达的影响。
（A）AcbCo（左图）和AcbSh（右图）中水对照组与乙醇组的BDNF和β-微管蛋白的代表性免疫印迹。（B）统计分析显示，与水对照组相比，乙醇组AcbCo中BDNF蛋白的表达没有显著变化。长期饮酒后，AcbSh中BDNF蛋白表达显著上调。数据显示为平均值±SEM；（*p<0.05）；（每组n=7-8）。
图3。
图3：六周乙醇摄入对AcbCo和AcbSh中Arc蛋白表达的影响。
（A）AcbCo（左图）和AcbSh（右图）中水对照组和乙醇组的Arc和β-微管蛋白的代表性免疫印迹。（B）统计分析显示，与水对照组相比，乙醇组AcbCo中的Arc蛋白表达没有显著变化。长期摄入乙醇后，AcbSh中的Arc蛋白表达显著上调。数据显示为平均值±SEM；（*p<0.05）；（每组n=8）。
图4。
图4.六周乙醇摄入对AcbCo和AcbSh中p-nNOS和t-nNOS蛋白表达的影响。
（A）水对照组和乙醇组AcbCo和AcbSh（上面板）中p-nNOS和β-微管蛋白的代表性免疫印迹。统计分析显示，与水对照组（下面板）相比，乙醇组AcbCo或AcbSh中的p-nNOS蛋白表达没有显著变化。（B）水对照组和乙醇组AcbCo和AcbSh中t-nNOS和β-微管蛋白的代表性免疫印迹（上面板）。统计分析显示，乙醇组AcbCo中t-nNOS蛋白表达没有显著变化，而慢性乙醇显著下调AcbSh中t-nNOS蛋白的表达（下表）。（C）统计分析表明，在AcbSh中饮用乙醇后，p-nNOS/t-nNOS比率显著增加，但AcbCo中没有。通过将来自同一western印迹膜的p-nNOS的表达除以t-nNOS来计算比率。数据显示为平均值±SEM；（*p<0.05）；（每组n=8）。
图5。
图5.六周乙醇摄入对AcbCo和AcbSh中p-PSD-95和t-PDS-95蛋白表达的影响。
（A）水对照组和乙醇组AcbCo和AcbSh（上面板）中p-PSD-95和β-微管蛋白的代表性免疫印迹。统计分析显示，AcbCo中的p-PSD-95蛋白表达没有显著变化，而AcbSh中的p-PSD-95蛋白质表达显著上调（下表）。（B）水对照组和乙醇组AcbCo和AcbSh（上面板）中PSD-95和β-微管蛋白的代表性免疫印迹。统计分析显示，饮酒后AcbCo或AcbSh中PSD-95蛋白表达没有显著变化（下图）。（C）统计分析显示，与水对照组相比，乙醇组的AcbCo或AcbSh的p-PSD-95/PSD-95比率没有显著变化。该比率是通过将相同的western印迹膜上的p-PSD-95的表达除以PSD-95来计算的。数据显示为平均值±SEM；（*p<0.05）；（每组n=8）。
图6。
图6：六周乙醇摄入对AcbCo和AcbSh中GLT-1蛋白表达的影响。
（A）AcbCo（左图）和AcbSh（右图）中水对照组和乙醇组GLT-1和β-微管蛋白的代表性免疫印迹。（B）统计分析显示，与水对照组相比，乙醇组AcbCo中GLT-1蛋白的表达没有显著变化，而与水控制组相比，酒精组AcbSh中GLT-1蛋白的表达显著下调。数据显示为平均值±SEM；（*p<0.05）；（每组n=6-8）。
图7。
图7头孢曲松治疗对AcbSh中乙醇和饮水行为以及BDNF和Arc表达的影响。
（A）与生理盐水治疗组（n=5-6/组）相比，CEF（200 mg/kg，i.p.）治疗显著降低了第3天到第6天的乙醇消耗量。（B）与生理盐水治疗组相比，CEF组在第3天到第6天的耗水量显著增加（n=5-6/组）。（C）AcbSh（上面板）中水对照组、乙醇-盐（盐水）组和乙醇-CEF 200（CEF 200）组BDNF和β-微管蛋白的代表性免疫印迹。统计分析显示，与水对照组相比，乙醇-盐组BDNF表达显著增加。与乙醇-盐和水对照组（下面板）相比，CEF 200组的BDNF表达没有显著变化。（D）AcbSh中水对照组、生理盐水组和CEF 200组的Arc和β-微管蛋白的代表性免疫印迹（上图）。统计分析显示，与水对照组相比，乙醇-盐和乙醇-CEF 200组的Arc表达显著增加。CEF 200和生理盐水组（下面板）之间的表达没有显著变化。数据显示为平均值±SEM；（*p<0.05，**p<0.01和***p<0.0001）；（每组n=6）。
图8。
图8。
示意图总结了慢性乙醇摄入对AcbSh中GLT-1、NO通路、BDNF和Arc表达的影响。慢性乙醇摄入增加突触谷氨酸浓度主要是由于GLT-1（GLT-1a和GLT-1b亚型）和胱氨酸/谷氨酸交换转运蛋白（xCT）的下调表达式（Alhaddad等人，2014a；Das等人，2015）。长期饮用乙醇也会增加NO系统活性、BDNF-Arc表达和PSD-95。NO可能通过CREB-BDNF-Arc通路和PSD-95的泛素化调节AMPA受体突触后GluA1亚单位的结合。此外，慢性乙醇暴露通过上调炎症介质如高迁移率族蛋白1（HMGB1）、晚期糖基化终产物受体（RAGE）和肿瘤坏死因子-α（Alasmari等人，2020年），与炎症反应增加相关。
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