The Zα2 domain of ZBP1 is a molecular switch regulating influenza-induced PANoptosis and perinatal lethality during development

doi:10.1074/jbc.RA120.013752

.2020年6月12日；295(24):8325-8330.

doi:10.1074/jbc。RA120.013752。 Epub 2020年4月29日。

ZBP1的Zα2结构域是一个分子开关，在发育过程中调节流感诱导的泛下垂和围生儿死亡率

桑努拉·凯萨瓦德哈纳¹, R K苏巴拉奥·马利雷迪¹, 阿曼达·R·伯顿¹, Shaina N Porter公司², 沃格尔^三, Shondra M Pruett-Miller公司², Thirumala-Devi Kanneganti公司⁴

附属公司

¹美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院免疫学系。
²美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院高级基因组工程中心。
^三美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院动物资源中心和兽医病理学中心。
⁴美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院免疫学系Thirumala-Devi.Kanneganti@StJude.org。

PMID： 32350114
预防性维修识别码：项目管理委员会7294087
内政部： 10.1074/jbc。RA120.013752号

ZBP1的Zα2结构域是一个分子开关，在发育过程中调节流感诱导的泛下垂和围生儿死亡率

桑努拉·凯萨瓦德哈纳等。生物化学杂志. 2020.

.2020年6月12日；295(24):8325-8330.

doi:10.1074/jbc。RA120.013752。 Epub 2020年4月29日。

作者

Sannula Kesavardhana公司¹, R K苏巴拉奥·马利雷迪¹, 阿曼达·R·伯顿¹, Shaina N Porter公司², 沃格尔^三, Shondra M Pruett-Miller公司², Thirumala-Devi Kanneganti公司⁴

附属公司

¹美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院免疫学系。
²美国田纳西州孟菲斯圣犹达儿童研究医院高级基因组工程中心。
^三美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院动物资源中心和兽医病理学中心。
⁴美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院免疫学系Thirumala-Devi.Kanneganti@StJude.org。

PMID： 32350114
预防性维修识别码：项目管理委员会7294087
内政部： 10.1074/jbc。RA120.013752号

摘要

Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）是一种天然的核酸免疫传感器，调节宿主防御反应和发育。ZBP1激活通过激活受体相互作用的Ser/Thr激酶3（RIPK3）、胱天蛋白酶-8和NLRP3炎症小体，触发炎症和焦下垂、坏死和凋亡（泛视症）。ZBP1因其N末端Zα1和Zα2结构域与Z构象中的核酸结合而在天然免疫传感器中是唯一的。然而，这些Zα结构域在协调ZBP1激活、随后的炎症和细胞死亡中的具体作用尚不清楚。这里我们生成了Zbp1型^{△Zα2/△Zα2}表达缺乏Zα2结构域的ZBP1的小鼠，证明该结构域对甲型流感病毒诱导的泛下垂至关重要，并在RIPK1的RIP同型相互作用基序域发生突变的小鼠中导致围产期死亡(裂土1^mRHIM/mRHIM). ZBP1中Zα2结构域的缺失可消除甲型流感病毒诱导的泛下垂和NLRP3炎性体激活。此外，ZBP1的Zα2结构域的缺失足以挽救裂土1^mRHIM/mRHIM小鼠由ZBP1引起的围产期致死性细胞死亡和炎症。我们的研究结果确定了ZBP1的Zα2结构域在几种生理功能中的重要作用，并建立了通过Zα2区域感知Z-RNA与促进流感诱导的泛下垂和围生儿死亡率之间的联系。

关键词：RNA病毒；感染；流感；流感病毒；微生物学；负链RNA病毒。

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利益冲突声明

利益冲突——作者声明，他们与本文的内容没有利益冲突。

数字

**图1。**
**ZBP1中Zα2结构域缺失小鼠的产生(*Zbp1型*^{△Zα2/△Zα2}).** A类，结构域结构示意图和ZBP1中Zα2结构域的删除。氨基酸残基(*aa公司*)存在于N末端(红色)和C终点(绿色)表示删除该结构域后按顺序排列的Zα2结构域。B类模拟或LPS刺激WT后ZBP1的免疫印迹分析*Zbp1型*^{△Zα2/△Zα2}BMDM。*ZBP1等-2*，ZBP1亚型2。

**图2。**
**ZBP1的Zα2结构域对于触发IAV诱导的NLRP3炎症小体激活和泛下垂至关重要。** A类WT和WT中ZBP1、CASP1、GSDMD、IAV-NS1和GAPDH的免疫印迹分析*Zbp1型*^{△Zα2/△Zα2}感染IAV的BMDM（小鼠适应型流感A/波多黎各/8/34（PR8；H1N1））。B类和C类，用SYTOX Green的数量测量细胞死亡⁺细胞。BMDM感染IAV，定期监测细胞死亡，对<0.0001（单向方差分析）B类; ****,对<0.0001（未配对双面t吨测试）C类数据表示为平均值±标准误差(B类和C类)和是三个独立实验的代表。

**图3。**
**ZBP1的Z核酸结合Zα2结构域对胚胎发育至关重要，并作为RIPK1-RHIM突变诱导小鼠围产期死亡的激活剂。** A类，杂交产生的每个基因型的后代数量*裂土1*^{+/mRHIM公司} *Zbp1型*^+/ΔZα2（杂合子）父母。B类，杂交产生的每个基因型的后代数量*裂土1*^{+/mRHIM公司} *Zbp1型*^{△Zα2/△Zα2}父母。在A类和B类，数量*裂土1*^mRHIM/mRHIM从围产期死亡中救出的小鼠如图所示*红色.C*卡普兰-迈耶图显示*裂土1*^mRHIM/mRHIM *Zbp1型*^{△Zα2/△Zα2}小鼠和*裂土1*^mRHIM/mRHIM *Zbp1型*^−/−小鼠与WT的比较*裂土1*^+/+ *Zbp1型*^+/+老鼠。

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