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.2019年3月11日2019:3102414。
doi:10.115/2019/102414。 2019年eCollection。

TSPO配体艾提伏辛可降低丙型肝炎相关胰岛素抵抗，但可缓解脂质积聚

林玉敏 1 2, 孙洪宇 三 4, Wen-Tai Chiu先生 5, 苏慧珍 6, Yu-Chieh Chien先生 4 7, 恒爱畅 8, 李文冲 1, 张洪坤 1, 公赤杨 4, Chyi-Huey Bai先生 9, Chiung-Wen Tsao先生 7
附属机构

TSPO配体艾提伏辛可降低丙型肝炎相关胰岛素抵抗，但可缓解脂质积聚

林玉敏等。 生物识别识别. .

摘要

艾提伏辛是一种临床上用于治疗焦虑症的18kDa易位蛋白（TSPO）激动剂，可能会导致急性肝损伤或细胞溶解性肝炎。TSPO已被证明参与感染性疾病的炎症反应，并调节血糖和血脂的稳态。丙型肝炎病毒（HCV）感染会破坏血糖和血脂的平衡，导致胰岛素抵抗（IR）。TSPO是否影响HCV诱导的IR尚不清楚。在这里，我们发现服用艾提伏辛增加了TSPO蛋白的表达，并恢复了HCV介导的线粒体膜电位（MMP）降低，而不影响HCV感染。此外，艾替伏辛通过调节固醇调节元件结合蛋白-1和载脂蛋白J的表达来逆转HCV诱导的脂质积聚。另一方面，在用艾替伏辛预处理的感染细胞中，胰岛素介导的胰岛素受体底物-1/Akt信号、叉头盒蛋白O1易位，葡萄糖摄取受阻。综上所述，我们的结果表明，艾提伏辛通过干扰胰岛素信号分子，减轻了HCV抑制的MMP，减少了脂质积聚，但恶化了HCV诱导的IR。

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数字

图1
图1
艾提伏辛对SEAP活性、细胞活力、MMP、病毒和TSPO蛋白水平的影响。（a） Huh7.5-SEAP电池（4 x 104)感染0.01MOI HCV并用艾提伏辛治疗（0.01-25μM） 治疗后在24孔板中放置6天。收集上清液以测定SEAP活性，以反映HCV感染的定量评估。通过绘制作为相对光单位（RLU）的信号来分析数据，其中HCV阳性对照设置为一倍。（b） 从8×10获得的细胞活力三用商业MTS检测试剂盒检测细胞/组。（c） Huh7.5-SEAP电池（8×10三)感染丙型肝炎病毒的人被接种在96个培养皿中，并加入艾提伏辛（0.01-1μM） 6天孵育或25天μ将细胞加入JC-1染料并在黑暗处培养30分钟后，用红色荧光除以绿色荧光的比率计算数据。（d） 细胞裂解物（7×105)收集了核心、NS3、TSPO和β-Western blot检测肌动蛋白水平。数据表示为从三个单独实验中获得的平均值±SD。∗∗第页<0.01和∗∗∗第页与介质对照组相比，<0.001；#第页<0.05和##第页与HCV感染Huh 7.5-SEAP组相比，<0.01。
图2
图2
艾提伏辛对IRS-1和Akt磷酸化的影响。（a和b）Huh7.5-SEAP电池（7×105)感染了0.01MOI的HCV，并用艾替伏辛（0.01-1μM） 治疗后在6孔板中放置6天。收集细胞裂解物和磷酸化IRS-1（Tyr896）、IRS-1、磷酸化Akt（Ser473）、Akt和β-Western blot检测肌动蛋白水平。数据表示为从三个单独实验中获得的平均值±SD。∗第页与中等对照组相比<0.05；#第页与HCV感染Huh 7.5-SEAP组相比，<0.05。
图3
图3
艾替伏辛对丙肝病毒感染下胰岛素介导的葡萄糖摄取的影响。（a和b）Huh7.5-SEAP电池（1 x 104)感染0.01MOI HCV并用艾提伏辛治疗（0.01-1μM） 或胰岛素（100 nM）置于96 well板中。在一些实验中，用0.01-1处理细胞μ胰岛素治疗前服用艾提伏辛1小时。处理后6天，用无葡萄糖培养基替换细胞培养基，并用2-NBDG孵育，然后在485/535nm处进行荧光检测。数据表示为从三个单独实验中获得的平均值±SD。∗第页<0.05和∗∗第页与中等对照组相比<0.01；#第页<0.05和##第页与HCV感染Huh 7.5-SEAP组相比，<0.01；&第页与胰岛素治疗组相比，<0.05。
图4
图4
艾提伏辛对HCV感染下胰岛素介导的IRS-1/Akt信号的影响。（a和b）Huh7.5-SEAP电池（7 x 105)感染0.01MOI HCV并用艾提伏辛治疗（0.01-1μM） 或胰岛素（100 nM）置于6孔板中。在一些实验中，用0.01-1处理细胞μ胰岛素治疗前服用艾提伏辛1小时。在第6天收集细胞裂解物和磷酸化IRS-1（Tyr896）、IRS-1、磷酸化Akt（Ser473）、Akt和β-通过蛋白质印迹检测肌动蛋白水平。数据表示为从三个单独实验中获得的平均值±SD。∗∗第页与中等对照组相比<0.01；##第页与HCV感染Huh 7.5-SEAP组相比，<0.01；&第页<0.05和&&第页与胰岛素治疗组相比，<0.01。
图5
图5
艾提伏辛对HCV感染下胰岛素介导的FoxO1表达的影响。（a和b）Huh7.5-SEAP电池（7 x 105)感染0.01MOI HCV并用艾提伏辛治疗（0.01-1μM） 或胰岛素（100 nM）置于6孔板中。在一些实验中，用0.01-1处理细胞μ胰岛素治疗前服用艾提伏辛1小时。在第6天收集细胞裂解物，β-Western blot检测肌动蛋白和层粘连蛋白A水平。（c） 核/细胞质比率表明FoxO1易位到细胞核的程度。数据表示为从三个单独实验中获得的平均值±标准差。∗第页< 0.05,∗∗第页<0.01，以及∗∗∗第页<0.001与中等对照组相比；#第页<0.05和##第页与HCV感染Huh 7.5-SEAP组相比，<0.01；&第页<0.05和&&第页与胰岛素治疗组相比，<0.01。
图6
图6
艾提伏辛对SREBP-1和apoJ蛋白水平的影响。（a和c）Huh7.5-SEAP电池（7×105)感染0.01MOI HCV并用艾提伏辛治疗（0.01-1μM） 治疗后在6孔板中放置6天。收集细胞裂解物和SREBP-1、apoJ和β-Western blot检测肌动蛋白水平。（b） 细胞感染HCV并用1μ在24孔板中加入艾提伏辛6天。电池（1.5 x 104)于第6天用多聚甲醛固定，用核心抗体和SREBP-1抗体染色，用DAPI复染，然后在共焦激光扫描显微镜下观察。比例尺：50μM.使用图像J评估免疫荧光强度随细胞数量归一化的任意单位（AU）。每组随机选择6个字段，每个字段包含约15-20个细胞，放大40倍，以观察核心蛋白表达和SREBP-1向细胞核的移位。数据表示为从三个单独实验中获得的平均值±SD。∗第页<0.05和∗∗∗第页<0.001与中等对照组相比；#第页<0.05和##第页与HCV感染的Huh 7.5-SEAP组相比，<0.01。
图7
图7
艾提伏辛对脂质积聚的影响。（a和b）电池（4×10三)感染HCV并接受1次治疗μM的艾替伏辛，持续6天。第6天用多聚甲醛固定细胞，用中性脂类染料BODIPY染色，DAPI复染，然后在共焦激光扫描显微镜下观察。比例尺：20μM.使用图像J评估免疫荧光强度随细胞数量归一化的AU。每组随机选择八个字段，每个字段包含大约15-20个细胞，放大40倍。（c） 电池（2×104)用甲醛固定，第6天用油红O溶液染色，加入IGEPAL-CA-630，然后用ELISA阅读器测定。数据表示为从三个单独实验中获得的平均值±SD。∗第页<0.05和∗∗第页与中等对照组相比<0.01；#第页<0.05和##第页与HCV感染Huh 7.5-SEAP组相比，<0.01。
图8
图8
HCV感染下艾提伏辛介导的IR和脂质代谢中信号分子参与的示意模型。艾提伏辛本身拯救了HCV介导的低MMP，加重了HCV对IRS-1和Akt激活的阻碍，并抑制了HCV诱导的脂质积聚，同时下调SREBP-1和apoJ。或者，艾提伏辛阻断胰岛素介导的IRS-1/Akt信号、FoxO1易位和葡萄糖摄取。带箭头的虚线表示HCV介导的信号分子上调或下调。带有箭头的粗体实线表示艾提伏辛增加、减少或阻断HCV介导的信号分子。
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