UTX-mediated enhancer and chromatin remodeling suppresses myeloid leukemogenesis through noncatalytic inverse regulation of ETS and GATA programs

doi:10.1038/s41588-018-0114-z

。2018年6月；50(6):883-894.

doi:10.1038/s41588-018-0114-z。 Epub 2018年5月7日。

UTX介导的增强子和染色质重塑通过ETS和GATA程序的非催化逆调节抑制髓系白血病的发生

附属机构

¹英国Hinxton Wellcome Trust Sanger Institute血液肿瘤遗传学。
²英国剑桥大学剑桥生物医学校区威康信托-MRC干细胞研究所。
^三基因调控基因组学，Wellcome Trust Sanger Institute，Hinxton，UK。
⁴蛋白质组质谱学，英国欣克斯顿威康信托桑格研究所，威康信托基因组校区。
⁵小鼠基因组学，Wellcome Trust Sanger Institute，Hinxton，UK。
⁶英国欣克斯顿威康信托桑格研究所实验癌症遗传学。
⁷英国剑桥威康信托桑格研究所测序研究小组。
⁸坎塔布里亚生物医学与生物技术研究所（CSIC-UC-Sodercan），西班牙桑坦德坎塔布里亚大学生物分子系。
⁹英国Hinxton Wellcome Trust Genome Campus Wellcome-Trust Sanger Institute新管道集团。
¹⁰日本东京大学医学研究所分子遗传学实验室。
¹¹剑桥大学医学研究所和威康信托医学研究委员会、干细胞研究所和血液学系，英国剑桥大学。
¹²德国乌尔姆大学医学中心内科三系。
¹³德国柏林慈善大学血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学部医学部。
¹⁴德国海德堡德国癌症研究中心（DKFZ）儿科神经瘤科。
¹⁵发育神经生物学，美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院。
¹⁶英国欣克斯顿威康信托桑格研究所血液学癌症遗传学。gsv20@sanger.ac.uk。
¹⁷英国剑桥大学剑桥生物医学校区威康信托-MRC干细胞研究所。gsv20@sanger.ac.uk。
¹⁸英国剑桥大学医院NHS信托血液学系。gsv20@sanger.ac.uk。
¹⁹英国剑桥大学剑桥生物医学校区威康信托-MRC干细胞研究所。bjph2@cam.ac.uk。
²⁰剑桥大学医学研究所和威康信托医学研究委员会、干细胞研究所和血液学系，英国剑桥大学。bjph2@cam.ac.uk。
²¹英国剑桥大学医院NHS信托血液学系。bjph2@cam.ac.uk。

PMID： 29736013
预防性维修识别码： PMC6029661型
内政部： 10.1038/s41588-018-0114-z

UTX介导的增强子和染色质重塑通过ETS和GATA程序的非催化逆调节抑制髓系白血病的发生

马尔戈扎塔·戈兹德卡等。自然基因。 2018年6月。

。2018年6月；50(6):883-894.

doi:10.1038/s41588-018-0114-z。 Epub 2018年5月7日。

附属机构

¹英国Hinxton Wellcome Trust Sanger Institute血液肿瘤遗传学。
²英国剑桥大学剑桥生物医学校区威康信托-MRC干细胞研究所。
^三基因调控基因组学，惠康信托桑格研究所，英国欣克斯顿。
⁴蛋白质组质谱学，英国欣克斯顿威康信托桑格研究所，威康信托基因组校区。
⁵小鼠基因组学，Wellcome Trust Sanger Institute，Hinxton，UK。
⁶英国欣克斯顿威康信托桑格研究所实验癌症遗传学。
⁷英国剑桥威康信托桑格研究所测序研究小组。
⁸西班牙桑坦德省坎塔布里亚大学分子生物学系坎塔布里亚生物医学和生物技术研究所（CSIC UC Sodercan）。
⁹英国Hinxton Wellcome Trust Genome Campus Wellcome-Trust Sanger Institute新管道集团。
¹⁰日本东京大学医学研究所分子遗传学实验室。
¹¹剑桥大学医学研究所和威康信托医学研究委员会、干细胞研究所和血液学系，英国剑桥大学。
¹²德国乌尔姆大学医学中心内科三系。
¹³德国柏林慈善大学血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学部医学部。
¹⁴德国海德堡德国癌症研究中心（DKFZ）儿科神经瘤科。
¹⁵发育神经生物学，美国田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院。
¹⁶英国Hinxton Wellcome Trust Sanger Institute血液肿瘤遗传学。gsv20@sanger.ac.uk。
¹⁷英国剑桥大学剑桥生物医学校区威康信托-MRC干细胞研究所。gsv20@sanger.ac.uk。
¹⁸英国剑桥大学医院NHS信托血液学系。gsv20@sanger.ac.uk。
¹⁹英国剑桥大学剑桥生物医学校区威康信托-MRC干细胞研究所。bjph2@cam.ac.uk。
²⁰剑桥大学医学研究所和威康信托医学研究委员会、干细胞研究所和血液学系，英国剑桥大学。bjph2@cam.ac.uk。
²¹英国剑桥大学医院NHS信托血液科。bjph2@cam.ac.uk。

PMID： 29736013
预防性维修识别码： PMC6029661型
内政部： 10.1038/s41588-018-0114-z

勘误表in

出版商更正：UTX介导的增强子和染色质重塑通过ETS和GATA程序的非催化逆调节抑制髓系白血病的发生。
Gozdeka M、Meduri E、Mazan M、Tzelepis K、Dudek M、Knights AJ、Pardo M、Yu L、Choudhary JS、Metzakopian E、Iyer V、Yun H、Park N、Varela I、Bautista R、Collord G、Dovey O、Garyfallos DA、De Braekeleer E、Kondo S、Cooper J、Götgens B、Bullinger L、Northcott PA、Adams D、Vassiliou GS、Huntly BJP。 Gozdeka M等人。自然遗传学。2022年7月；54(7):1062. doi:10.1038/s41588-022-01060-9。自然遗传学。2022 PMID：35701672 没有可用的摘要。

摘要

组蛋白H3 Lys27特异性去甲基化酶UTX（或KDM6A）是多种癌症中功能丧失突变的靶点。在这里，我们证明UTX通过非催化功能抑制髓系白血病的发生，这一特性与其催化不活跃的Y染色体副对数UTY（或KDM6C）相同。与此相一致，我们证明KDM6A（UTX）和UTY在多种人类癌症中伴随丢失/突变。从机械角度来看，全球基因组图谱显示H3K27me3仅发生微小变化，但H3K24ac和染色质可及性发生显著双向变化；H3K4me1修饰的主要损失；ETS和GATA-因子约束的变化；Utx缺失后基因表达发生改变。通过整合蛋白质组学和基因组分析，我们将这些变化与UTX对ATP-依赖性染色质重塑的调节、COMPASS复合体的协调以及ETS因子在AML进化过程中的先导活性增强联系起来。总之，我们的研究发现UTX通过抑制致癌ETS和上调肿瘤抑制GATA程序，在抑制急性髓系白血病中具有双重作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性财务利益

作者表示没有相互竞争的经济利益。

数字

**图1。*Utx公司^-/-*小鼠发生急性髓系白血病**
(一)的结构*Utx公司*条件等位基因。(b条)第2-3外显子的qRT-PCRUtx公司确认*Utx公司*损失*犹他州^-/-*HSPC。显示平均值±s.e.m；n、每个基因型的小鼠数量；*P（P）*通过双面t吨-试验，t=10.93，df=63。(**c（c）**)免疫印迹显示UTX蛋白丢失*Utx公司^-/-*BM。显示了一个代表性实验的结果（n=3个实验）。未裁剪的图像如补充图12所示。MW，分子量；α-微管蛋白，负荷控制(d日)雌性Kaplan-Meier生存曲线*Utx公司^-/-*（平均483天），*Utx公司^+/-*（平均661天）和*Utx公司^+/+*（未达到中位存活率）小鼠；n、每个基因型的小鼠数量；*P（P）*通过Log-rank（Mantel-Cox）测试，df=2。(**e（电子）**)脾脏重量*Utx公司^-/-*,*Utx公司^+/-*和*Utx公司^+/+*老鼠；显示平均值±标准偏差；n、每个基因型的小鼠数量；*P（P）*通过带Bonferroni校正的单向方差分析（ANOVA），t=2.554，df=55。(**（f）**)一例患者骨髓和脾细胞的MAC1/GR1荧光激活细胞分选（FACS）特征分析*Utx公司^-/-*小鼠（n=12时观察到类似结果）。(克)指定基因型垂死小鼠的组织病理学诊断。每个基因型都显示了被诊断出患有癌症的小鼠数量和所分析的总数。B-ALL：B细胞ALL；MPN：骨髓增生性肿瘤；其他：非血液肿瘤；其他（n/s），未指定。(小时)显示了一只AML小鼠的特征组织学（在20只小鼠中观察到类似结果）。Sp，脾脏；李，肝脏。(我)移植瘤小鼠的Kaplan-Meier生存曲线*Utx公司^-/-*白血病：AL（n=5）、T-ALL（n=6）和2例AML（n=9）。

**图2。*Utx公司*失血会使造血干/祖细胞膨胀并产生髓系偏倚，这些特征被尤蒂。**
**a–d**，白血病前期脾脏(一)，脾脏重量（t=10.93，df=63）(b条)和林氏频率⁻细胞（HSPC）（t=6.908，df=9）(**c（c）**)、LT-HSC（t=3.712，df=9）和ST-HSC(d日)BM中的*Utx公司^+/+*和*Utx公司^−/−*小鼠（t=4.049，df=9）。**e（电子）**CMP、GMP和MEP的代表性流式细胞术分析（其他5只小鼠的结果相似）。**（f）**、林的量化⁻Sca1类⁻c-套件⁺（LK）（t=2.927，df=14），CMP（t=3.518，df=14]），GMP（t=3.608，df=14]）和MEP（t=0.181，df=15]*Utx公司^+/+*和*Utx公司^−/−*老鼠。克，BM中的CLP频率*Utx公司^+/+*和*犹他州^−/−*小鼠（t=3.534，df=5）。小时，BM衍生菌落的连续再植*Utx公司^+/+，Utx公司^+/−*和*Utx公司^−/−*（用于*Utx公司^+/+*与*Utx公司^−/−*镀层中：1，t=7.164；df=19；2，t=3.991，df=19；3，t=0.7332，df=13；4，t=5.489，df=11；5，t=3.292，df=11）我，祖细胞分化示意图总结*犹他州^−/−*.绿色箭头，优先区分；红线，分化块。MPP，多能祖细胞；LMPP，淋巴启动的多潜能祖细胞。j个，的Kaplan–Meier生存曲线*Utx公司^−/年*和*Utx公司^+/Y（Y）*与…相比*Utx公司^−/−*;*P（P）*=两者之间无显著差异*Utx公司^−/年*和*Utx公司^+/Y（Y）*通过log-rank（Mantel–Cox）测试，df=1。k个垂死小鼠的组织病理学诊断。每个基因型都显示了被诊断患有癌症的小鼠数量和分析的总数。我，祖细胞分化示意图总结*Utx公司^−/年*。**m、 n个**，串行重新编程(米)和扩散(n个)表达Cas9的HSPC尤蒂编辑。每个基因型从n=3只小鼠中分离细胞；显示平均值±标准偏差；*P（P）*通过带Bonferroni校正的单向方差分析(*P（P）*为显示*案例9，Utx^−/年*gRNA-尤蒂与*案例9，Utx^+/Y（Y）*gRNA-尤蒂，镀层单位为m：3（t=4.313，df=8），4（t=5.522，df=8）；在里面n个培养天数：4天（t=3.176，df=8）；6，（t=3.994，df=8）；7，（t=4.537，df=7）。在**c、 d、f**和克，显示了平均值±s.e.m；n、小鼠数量；*P（P）*通过双侧t检验。在b条和小时，显示平均值±标准偏差；*P（P）*通过带Bonferroni校正的单向方差分析。

**图3。UTX抑制肿瘤不需要H3K27脱甲基酶活性。**
一，研究的实验方法*UTX公司*-FLAG、UTX、UTY和UTX-MT2表达后突变的MONO-MAC6细胞。b条与FLAG相比，UTX、UTY和UTX-MT2降低了MONO-MAC6的增殖；显示平均值±标准偏差；n、独立文化数量；*P（P）*通过带Bonferroni校正的单向方差分析。第3天（与FLAG相比）：UTX（t=5633；df=8），UTY（t=3,95；df=9）；第4天：UTX（t=6.866；df=8），UTY（t=5.444；df=8）；第5天：UTX（t=4.976；df=8），UTY（t=4.216；df=8）。**c（c）**，在半固体培养基中形成菌落。顶部，在n=3个培养基中观察到类似结果；底部，菌落量化。显示平均值±标准误差；n=3种独立培养基；通过带Bonferroni校正的单向方差分析得出P；与FLAG相比：UTX t=10.19，df=8；UTX-MT2 t=10.36，df=8；UTY t=7.955；df=8。**d、 e（电子）**,体内移植到免疫缺陷小鼠后的生长。用荧光素酶表达载体转导细胞，并在移植后第6、20和27天对小鼠进行成像。d、定量生物发光，显示为平均值±标准偏差。；*P（P）*通过带Bonferroni校正的单向方差分析：**P（P）（FLAG与UTX）=0.0131，t=3.317，df=16；*P（P）*（FLAG与UTY）=0.0242，t=3.025，df=16；*P（P）*（FLAG与UTX-MT2）=0.0095，t=3.469，df=16；*P（P）（FLAG与UTX）=0.0013，t=4.408，df=16；*P（P）*（FLAG与UTY）=0.1284，t=2.2，df=16；对于P（FLAG与UTX-MT2）=0.0010，t=4.524；df=16。**e、，**小鼠生物发光成像。**（f）**、移植小鼠的Kaplan–Meier生存曲线；n、小鼠数量，*P（P）*通过log-rank（Mantel–Cox）测试，报告与FLAG，df=1。克、AML株UTX的免疫印迹分析；在n=3实验中也观察到类似的结果。未裁剪的图像如补充图12所示。α-微管蛋白，负荷控制。**h、我，**急性髓细胞白血病UTY的qRT-PCR(小时)以及UTX突变的非造血癌细胞系(我). 在小时和我，显示平均值±s.e.m；n=3个独立的细胞培养。

**图4。*Utx公司*损失主要通过影响H3K27乙酰化来驱动基因表达的上下调节**
一，白血病前HSPC基因表达变化*Utx公司^−/−*雌性（n=2只小鼠）和*Utx公司^−/年*雄性（n=2只小鼠）与性别匹配的野生型对照组（n=2只小鼠）进行比较；调整后的基因*P（P）*显示<0.05。减去男性与女性差异表达的基因定义了一个有趣的差异转录程序；日志₂折叠变化（FC）（-0.5>对数₂FC>0.5）。b条，原木火山图₂FC（–0.5>日志₂FC>0.5）并进行调整*P（P）*<0.05（仅包含*P（P）*值介于0.05和1×10之间⁻³⁸（如图所示）。在一和b条,*P（P）*值是用负二项广义线性模型（DESeq2）生成的。**c（c）**，中差异表达基因之间的重叠*Utx公司^−/−*白血病前HSPC（2只小鼠）和AML（3只小鼠），分别与*Utx公司^+/+*HSPC（n=2只小鼠）；*P（P）*通过超几何检验。基因下降、减少或峰值；向上，基因或峰值增加。d日，UTX ChIP–seq在基因组注释区域的分布达到峰值。**e（电子）**，白血病前期差异表达人群中UTX结合基因的高度富集*Utx公司^−/−*HSPC；P通过超几何检验。**f–h**，H3K27me3(**（f）**)，H3K27ac(克)和H3K4me1(小时)所有（全局变化）或差异修改区域（局部变化）的密度图（左）和平均读取计数（右）。H3K27me3信号密度显示只有302个基因组区域被差异修饰，而类似的图显示H3K17ac有5120个差异修饰，H3K4me1有4552个差异修饰*Utx公司^−/−*与*Utx公司^+/+*HSPC。箭头显示每个基因型的每个复制（小鼠）。使用DiffBind工具计算错误发现率（FDR）；n=2只小鼠/基因型。曲线以峰值为中心，按比例绘制，每个位点±1 kb。中线形图中的阴影区域**f–h**指示标准错误。

**图5。*Utx公司*缺失激活致癌ETS转录程序，同时抑制GATA程序**
**a、 b中，**白血病前期（n=2只小鼠）（a）和AML差异表达基因的火山图*Utx公司^−/−*（n=3只小鼠）(b条)与野生型对照组（n=2只小鼠）相比，显示多种ETS因子（红点）过度表达。FC（-0.5<对数₂FC>0.5）并进行调整*P（P）*<0.05（仅包含*P（P）*值介于0.05和1×10之间⁻³⁸如图所示）；*P（P）*值在DESeq2中生成。**c（c）**GSEA图显示与EWSR1–FLI1融合驱动的已知ETS致癌程序有显著重叠。前缀“si”表示短干扰RNA。Kinsey数据来自GSEA数据库（URL）。d日与过度表达基因重叠的UTX ChIP–seq峰的Motif分析；数字表示基序等级。**e（电子）**编辑指定基因后，MONO-MAC6增殖。将BFP阳性分数与未转导人群进行比较，并将每个gRNA归一化到第4天。显示平均值±标准差；n、独立细胞培养物的数量；*P（P）*通过带Bonferroni校正的单向方差分析；*P（P）*显示第19天与对照组gRNA（空）的比较：ELF4（t=32.32）、ETV6（t=10.03）、FLI1（t=41.1）、ETS1（t=15.85）、SPI1（t=33.56）、ELF1（t=3.967）和ERG（t=12.35）；df=16。**（f）**，GSEA图显示差异表达的基因在*Utx公司^−/−*HSPC具有GATA2目标的已发布数据集。克，对3442个下调的H3K27ac峰值（FDR<1%，FC<–1.5）进行Motif分析*Utx公司^−/−*HSPC；数字表示基序等级。Huang数据来自GSEA数据库（URL）。小时，从小鼠髓系细胞（416B）免疫沉淀内源性UTX后通过质谱鉴定的选定蛋白质（n=2个独立细胞培养物）。主题和统计分析d日和克在HOMER软件中测定（方法和补充表30）。

**图6。UTX与染色质修饰剂相互作用以保持染色质的可及性。**
**a、 b条**，ATAC的Motif分析–seq已关闭(一)并打开(b条)山峰，显示出前者的GATA主题和后者的ETS主题以及其他主题的戏剧性丰富。数字表示图案等级。在HOMER软件中进行了主题和统计分析（补充表30）。**c、日期：，**GATA2、UTX、ATAC–seq和H3K27ac ChIP–seq的基因组快照*Utx公司^+/+*和*Utx公司^−/−*HSPC位于*其他2*（c）和*蒸汽3*位点(d日). 未发现GATA2与动态闭合染色质结合的结肠化和UTX丢失后H3K27ac的丢失，也没有发现GATA2-UTX共结合的证据。相比之下，染色质重塑物SMARCA4和CHD4的结合直接与UTX结合共定位（下两条轨道）。在*其他2*该位点，在UTX缺失后，也可以在未直接与UTX或染色质重塑物结合的区域看到新获得的染色质。**e（电子）**UTX结合基因组位点上UTX、SMARCA4和CHD4 ChIP–seq的密度图；维恩图显示了所有UTX、SMARCA4和CHD4 ChIP–seq峰值之间的重叠；*P（P）*通过Fisher对ChIP的精确测试——seq:UTX与SMARCA4/CHD4。**f、，**PU.1占位的示意图主要出现在闭合染色质上。克与增强PU.1结合相关的基因重叠*Utx公司^−/−*)从白血病前期（PL）到急性髓细胞白血病（AML），染色质封闭，基因表达发生变化。对于PU.1 ChIP–seq，n=3只小鼠；ATAC–seq，n=3只小鼠；PL RNA-seq，n=2只小鼠；AML RNA-seq，n=3只小鼠。*P（P）*通过超几何检验。小时，基因组快照显示PU.1在*Utx公司^−/−*HSPC发生在*拉布11a*基因座及其与PL和AML RNA-seq的相关性。*拉伯11a*表达仅在AML进展后增加。

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[1] Jenuwein T，Allis CD。翻译组蛋白代码。科学。2001;293:1074–1080. doi:10.1126/science.1063127。-内政部-公共医学

[2] Jenuwein T，Allis CD。翻译组蛋白代码。科学。2001;293:1074–1080. doi:10.1126/science.1063127。-内政部-公共医学

[3] Agger K等。UTX和JMJD3是组蛋白H3K27去甲基酶，参与HOX基因的调控和发育。自然。2007;449:731–734。doi:10.1038/nature06145。-内政部-公共医学

[4] Agger K等。UTX和JMJD3是组蛋白H3K27去甲基酶，参与HOX基因的调控和发育。自然。2007;449:731–734。doi:10.1038/nature06145。-内政部-公共医学

[5] Dalgliesh GL等。肾癌的系统测序揭示了组蛋白修饰基因的失活。自然。2010;463:360–363. doi:10.1038/nature08672。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Dalgliesh GL等。肾癌的系统测序揭示了组蛋白修饰基因的失活。自然。2010;463:360–363. doi:10.1038/nature08672。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Bailey P等人。基因组分析确定胰腺癌的分子亚型。自然。2016;531:47–52. doi:10.1038/nature16965。-内政部-公共医学

[8] Bailey P等人。基因组分析确定胰腺癌的分子亚型。自然。2016;531:47–52. doi:10.1038/nature16965。-内政部-公共医学

[9] Gui Y等。膀胱移行细胞癌染色质重塑基因的频繁突变。自然遗传学。2011;43:875–878. doi:10.1038/ng.907。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Gui Y等。膀胱移行细胞癌染色质重塑基因的频繁突变。自然遗传学。2011;43:875–878. doi:10.1038/ng.907。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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UTX介导的增强子和染色质重塑通过ETS和GATA程序的非催化逆调节抑制髓系白血病的发生

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