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.2018年2月14日；8(1):3004.
doi:10.1038/s41598-018-21399-6。

脂肪性肝炎患者小脑表现为淋巴细胞浸润、小胶质细胞激活及浦肯野和颗粒神经元丢失

蒂齐亚诺·巴尔扎诺 1, 杰罗尼莫·福特萨 2, 皮拉尔·莫利纳 三 4, 胡安·金纳 三, 安娜·蒙佐 三, 詹妮弗·桑乔-吉梅内斯 三, Amparo尿液 1, 卡米娜·蒙托利乌 4 5, 维森特·费利波 6
附属公司

脂肪性肝炎患者小脑表现为淋巴细胞浸润、小胶质细胞激活及浦肯野和颗粒神经元丢失

蒂齐亚诺·巴尔扎诺等。 科学代表. .

摘要

在慢性肝病中，外周炎症可导致轻微的肝性脑病，这可能由神经炎症介导。慢性肝病患者小脑的神经炎症尚未详细研究。我们的目的是分析不同级别肝病患者的小脑，从轻度脂肪性肝炎到肝硬化和肝性脑病：（a）浦肯野和颗粒层的神经元密度；（b） 小胶质细胞活化；（c） 星形胶质细胞活化；（d） 外周血淋巴细胞浸润；（e） 淋巴细胞亚型浸润。脂肪性肝炎分为SH1型、SH2型和SH3型。SH1患者显示Th17和Tfh淋巴细胞在脑膜浸润，小胶质细胞在分子层激活，浦肯野16±4%和颗粒神经元19±2%的损失。白质未受影响。随着肝脏疾病进展到更糟的阶段（SH2、SH3、肝硬化），小胶质细胞和星形胶质细胞的活化延伸到白质，Bergman胶质细胞在分子层受损，Purkinje神经元进一步丢失。研究结果表明，小脑神经炎症发生在肝病早期，甚至在肝硬化之前。神经炎症在分子层比在白质中发生得更早，并且与外周Th17和Tfh淋巴细胞的浸润有关。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
早期（SH1）脂肪性肝炎患者的浦肯野层和颗粒层已经出现神经元丢失。按照方法进行H&E染色。(A类)低倍率（5×；bar 200 μm）和(B)高倍率（20×；巴100 μm）Purkinje层代表性图像和56×颗粒层图像(E类). 量化神经密度(C类和F类). (D类)显示吞噬作用的可能情况，Purkinje细胞被激活的小胶质细胞吞噬（bar 50 μm）。使用Bonferroni事后检验进行单因素方差分析，以比较所有组。值是平均值 ± 每组4-9人的SEM。与对照组显著不同的数值用星号表示，与SH1患者显著不同的值用a.***p表示 < 0.005;一第页 < 0.05;原子吸收光谱第页 < 0.005.
图2
图2
SH1患者在分子层显示出小胶质细胞激活，但在白质中没有。患有更严重肝病的患者在两层都显示出小胶质细胞激活。使用抗Iba-1抗体进行免疫组织化学。白质的代表性图像(A类)和分子层(C类)适用于不同等级的肝病患者。显示SH1阶段分子层（ML，红色）和白质（WM，蓝色）的图像(E类)和SH2(F类)还显示了脂肪性肝炎。在分子层中量化小胶质细胞的周长(B)和白质(D类). 使用Bonferroni事后检验进行单因素方差分析，以比较所有组。值是平均值 ± 每组4-9人的扫描电镜。与对照组显著不同的数值用星号表示，与SH1患者显著不同的值用a.*p表示 < 0.05; ***第页 < 0.005;一第页 < 0.05;aa公司第页 < 0.001;原子吸收光谱第页 < 0.005. 蓝色条形图 = 50微米；红色条 = 100微米。
图3
图3
SH2脂肪性肝炎或更严重的肝衰竭患者白质中的星形胶质细胞活化，Bergmann胶质细胞纤维变性。使用抗GFAP抗体进行免疫组织化学。白质星形胶质细胞的典型图像(A类; 50巴 μm）和Bergmann胶质纤维在分子层中的形态(C类; bar 100μm）适用于不同级别的肝病患者。GFAP染色的面积被量化并表示为对照组的百分比(B). 使用Bonferroni事后检验进行单因素方差分析，以比较所有组。值是平均值 ± 每组4-9人的SEM。与对照组显著不同的数值用星号表示，SH1患者用a表示，SH2患者用b表示，SH3患者用c表示，肝硬化患者用d.***p表示 < 0.005;原子吸收光谱第页 < 0.005;英国广播公司第页 < 0.005;中央控制中心第页 < 0.005;ddd（ddd）第页 < 0.005.
图4
图4
脂肪性肝炎患者脑膜中有T淋巴细胞浸润。使用针对T淋巴细胞（CD4）的特异性标记物的抗体染色的切片的代表性图像显示在(A类)适用于不同等级的肝病患者（bar 100 μm）。Tfh和Th17亚型标记染色切片的代表性图像如所示(B和C类)分别针对对照组和SH2患者（50巴 μm）。D显示双重免疫荧光（CD4为红色，CX3CR1为绿色），显示SH2患者CD4浸润+CD28编号−脑膜中的T淋巴细胞（bar 25 μm）。E显示了在a中显示的同一SH2患者的T淋巴细胞切片中，用B淋巴细胞标记物抗CD20染色的代表性图像。F显示了用抗CD20染色的对照患者的代表性图像。CD4的数量+、转铁蛋白、Th17和CD4+CD28编号−对不同等级肝病患者的T淋巴细胞进行定量(G公司). 采用单因素方差分析和Bonferroni事后检验对所有组进行比较。值是平均值 ± 每组4-9人的SEM。与对照组显著不同的数值用星号表示，SH1患者用a表示，SH2患者用b.*p表示 < 0.05; ***第页 < 0.005;一第页 < 0.05;原子吸收光谱第页 < 0.005;b条第页 < 0.05;英国广播公司第页 < 0.005.
图5
图5
总结不同级别肝病患者小脑组织结构变化的方案。(A类)肝脏正常的对照受试者小脑。(B)脂肪性肝炎早期患者（SH1）。CD4浸润+脑膜中观察到T淋巴细胞（黄色方块）（红色）。CD4细胞+细胞激活分子层（橙色层）中的小胶质细胞（棕色云）并改变Bergmann胶质纤维形态（棕色星）。小胶质细胞和星形胶质细胞在白质中不被激活（白色）。分子层中激活的小胶质细胞诱导Purkinje（蓝色圆圈）和颗粒神经元（浅蓝色斑点层）的神经变性（黑色X）。(C类)SH2期患者。SH1中观察到的变化加剧，分子层中的小胶质细胞和星形胶质细胞活化增加（橙色）。白质（白色）中的小胶质细胞（棕色云）和星形胶质细胞（褐色星）也被激活，浦肯野层（蓝色圆圈）中的神经元丢失（黑色X）增加。(D类)SH3期患者。观察到的变化与SH2患者相似。唯一的区别是CD4略有下降+T淋巴细胞（黄色方块）。(E类和F类)肝硬化和HE患者。CD4减少+观察淋巴细胞（黄色方形）浸润。慢性神经炎增加Purkinje层（蓝色圆圈）的神经元丢失（黑色X）。观察到HE患者白质中GFAP含量显著降低（棕色星）。
图6
图6
方案总结了所进行的分析及其在小脑中的定位。对尸体小脑切片进行组织结构分析。在Purkinje层（蓝色圆圈）和颗粒层（浅蓝色斑点层）进行神经元密度分析（黑色X）。在分子层（橙色）和白质（白色）中进行小胶质细胞（棕色云，Iba1）和星形胶质细胞（棕色星，GFAP）激活分析。B淋巴细胞（绿色圆圈，CD20）和总T淋巴细胞（黄色方形，CD4）的浸润以及T淋巴细胞亚型Tfh、Th17和CD4+CD28编号−脑膜分析（红色）。
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