肝性脑病：一个关键的当前综述

脑水肿与能量代谢

在急性肝衰竭（ALF）中，与脑水肿相关的能量代谢缺乏已被充分描述。这种能量功能障碍被认为是由于三羧酸循环酶、α-酮戊二酸脱氢酶活性受损、回补流量有限以及星形胶质细胞通过谷氨酰胺合成解毒铵的能力有限，氧化/亚硝化应激诱导乳酸合成增加和线粒体通透性转变[34,35]. 在疾病的后期，已经提出了几种机制，循环氨可以增加谷氨酰胺，这可能会通过初始渗透应激间接影响能量代谢，同时谷氨酸-谷氨酰胺循环也会随之发生变化。此外，脑水肿威胁生命，这些患者可能会出现脑干疝气和死亡[36]. 然而，慢性肝衰竭（CLF）患者出现轻度水肿，而非ALF患者出现严重水肿，这与较低且变化较大的氨浓度有关[37]. 最后，ACLF患者很少出现水肿，只有4-8%的患者出现水肿[38].

与此相一致，最近一项对6周胆管结扎（BDL）大鼠的体外研究表明，乳酸（1.7倍）而非谷氨酰胺的升高是CLF脑水肿发病机制中的重要因素[39]. 在一项明显矛盾的研究中，Hadjihambi等人[40]显示由于半通道功能障碍，大脑皮层细胞外乳酸减少（图2)这表明先前研究报告的脑乳酸总量增加可能是由于其细胞内积累所致。有趣的是，Rackayova等人[41]据报道，BDL后8周大鼠的乳酸没有显著升高，这是一种非常严重的HE模型。这些观察非常重要，因为乳酸不仅作为渗透剂，而且也是一种必需的能量代谢产物，反映了HE患者潜在的脑能量损伤。

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图2

氨对Hadjihambi等人修改的星形细胞和神经元功能障碍的作用机制[108]. (1)星形胶质细胞截留血浆氨，并通过谷氨酰胺合成酶在大脑中充当氨解毒库。(2)这种短路钾缓冲，导致[K增加⁺]_o个. (三)[NH增加₄ ⁺]_o个和[K⁺]_o个刺激Na⁺–K⁺ATP酶（NKA）活性。(4)超额[NH₄ ⁺]_o个和[K⁺]_o个促进神经元NKCC1的过度激活，NKCC1是主要的神经元氯化物输入者。(5)这导致[Cl增加⁻]导致神经元E_GABA公司去极化，因此神经元去抑制。最近的一项研究还显示，由于高氨血症，半通道功能和乳酸释放受损，这意味着已经受损的神经元的能量供应有限

神经传递改变

HE中与能量紊乱相关的另一种致病机制是神经传递系统的改变，如谷氨酸能和GABA能系统，导致神经元去抑制（机制如图2). 然而，最近对8周BDL大鼠模型的研究[41]GABA浓度没有变化，但观察到谷氨酸和天冬氨酸减少，而谷氨酰胺浓度升高。因此，与传统方法相反，这些变化可以解释为由星形胶质细胞中谷氨酸的谷氨酰胺合成增加所驱动的氨解毒作用的结果，而不一定影响疾病后期的神经传递。然而，需要用更精确的神经递质检测技术对轻度CLF模型进行更彻底的研究。

胆汁酸

肝硬变患者的脑脊液（CSF）中最近发现了大量胆汁酸[42]. 在动物模型中，研究表明，患有急性半乳糖胺诱导肝衰竭的大鼠出现局部脑水肿，表明BBB至少部分丧失了屏障功能[43]. 在BDL模型中，发现循环胆汁酸显著增加，BBB完整性受损。根据这些研究，血清胆汁酸的增加不仅仅是胆道疾病的一个特征。ALF期间还观察到胆汁酸溢出到循环中[44]、ACLF[44]和非酒精性脂肪性肝炎[45]甚至在肝硬化患者的脑脊液中。因此，胆红素或胆汁酸在HE发展中的直接作用也应重新考虑。

锰积累

锰矿床被描述为HE发展的辅助因素。肝移植后磁共振成像观察到基底节亮度降低迅速改善的观察结果[46]可能支持锰沉积假说。然而，观察发现，在职业性锰暴露中，大脑苍白球T1高强度的分辨率要慢得多[47]这表明这是一个更复杂的问题。

不可吸收的二糖和聚乙二醇

乳果糖和少量的乳糖醇是旨在减少血液中氨吸收量的标准治疗方法。乳果糖的作用之一是创造高渗环境，并作为泻药防止结肠有效吸收氨（图1). 尽管缺乏证据表明乳果糖用于急性肝病患者[56]，最近的一项荟萃分析表明，不可吸收双糖在治疗和预防HE方面具有有益作用。此外，其他益处包括减少严重的肝脏相关疾病和全因死亡率[57]. 缺乏将乳果糖与对照组进行比较的研究，因此，没有任何比较研究能够有力地验证乳果糖用于治疗高氨血症的疗效[58]. 此外，一项研究表明，近50%的HE复发与无依从性或给药不当有关[59]. 然而，过度使用乳果糖有导致并发症的危险，如脱水、误吸、高钠血症和肛周皮肤刺激。这可能导致肝移植过程中出现困难，并可能导致患者营养不良[59]甚至使HE沉淀。尽管疗效证据有限，但乳果糖在临床实践中得到了广泛应用。虽然一些研究表明乳果糖在初级预防中的益处[60]目前的指南不建议常规使用乳果糖作为HE的主要预防措施[61]. 此外，Rahimi等人[61]进行了一项随机临床试验，比较了聚乙二醇（PEG）和乳果糖治疗肝硬变住院患者的疗效。这项研究的结果表明，PEG比标准治疗能更快地解决HE问题，这表明在因急性HE住院的肝硬化患者中，PEG可能优于标准乳果糖治疗。然而，需要更多的研究来确定这种化合物的有效性。

抗生素

抗生素分为两类：可吸收和非吸收抗生素。在可吸收类别中，新霉素以前被广泛用于急性HE的治疗，但不是慢性HE。一项研究表明，新霉素对33名患者的疗效与乳果糖相当[62]然而，在施特劳斯的另一项随机研究中，新霉素对HE患者的疗效并不比安慰剂好[63]. 长期服用新霉素的患者必须定期评估潜在的副作用，同时还需要进行更多的临床试验来评估这种抗生素的有效性。在吸收性差的抗生素类别中，利福昔明是治疗HE最常用的抗生素，也已在一些试验中使用[64]. Wu等人的荟萃分析[65]研究表明，利福昔明在治疗HE方面与非吸收性双糖一样有效，可能更好。一项针对120名患者的双盲随机研究显示，当乳果糖和利福昔明这两种治疗药物联合使用而不是单独使用乳果糖治疗时，OHE显著降低。住院时间也显著缩短[66]. 数据清楚地表明，患者对利福昔明的耐受性更好，与乳果糖联合使用时效果最佳。此外，一项针对299名患者的队列研究显示，使用利福昔明6个月后，HE住院风险降低[67]. 尽管如此，仍需要进一步研究来支持利福昔明单独使用，因为目前的研究存在诸如缺乏安慰剂等局限性[68]. 迄今为止，使用这种抗生素观察到的唯一重大并发症涉及两例独特的艰难梭菌感染[69].

我-鸟氨酸和L-天冬氨酸

我-鸟氨酸和L-天冬氨酸（LOLA）是尿素循环的底物，可以增加门脉周围肝细胞的尿素生成。它们还通过激活静脉周围肝细胞和骨骼肌中的谷氨酰胺合成酶来激活谷氨酰胺的生成。研究表明，使用LOLA对降低ALF患者的氨浓度和HE严重程度无效[70]. 然而，在CLF患者中，HE反复发作的情况有所改善，而治疗耐受性良好，且优于安慰剂[71]. 此外，虽然LOLA最初会降低血氨水平，即使是在终末期肝病中，但其影响似乎是暂时的，因为停药后有时会出现反弹高氨血症[72]. 需要进一步研究确定这种治疗的量、持续时间和剂量。

苯乙酸鸟氨酸

苯乙酸鸟氨酸（OP）的药物治疗侧重于谷氨酸的形成和谷氨酰胺的去除。我-鸟氨酸在谷氨酸的合成中很活跃。OP刺激外周器官谷氨酰胺合成酶活性[73]. 谷氨酰胺合成的增加导致血浆氨的净减少。最后，为了防止谷氨酰胺酶的“反弹效应”，谷氨酰胺与苯乙酸结合形成苯乙酰谷氨酰胺，这是一种不能代谢的分子，在尿液中无害排泄[74]. OP成功地阻止了动脉氨的增加，而动物模型中的证据表明，细胞外脑氨显著降低，预防了颅内高血压并改善了精神状态（作用机制总结于图1) [75]. OP目前处于II期试验，一项小型开放标签研究表明，OP的给药是安全的，并导致氨浓度显著降低[73]. 然而，最近对38名在上消化道出血24小时内登记的连续肝硬化患者进行的随机临床试验表明，OP表现出良好的耐受性，尽管在给定剂量（10 g/天）下未能显著降低血浆氨[76]. 在大约230名OHE患者的大型临床试验中，初步数据表明，服用OCR-002可显著降低氨的浓度，并改善HE的严重程度（未公布的数据；www.oceratherapeutics.com)

苯丁酸甘油酯（HPN-100）

苯丁酸甘油酯（GPB）以苯乙酰谷氨酰胺的形式提供了一种氨去除和废氮排泄的替代途径。这导致血液中的谷氨酰胺净含量降低，因此，谷氨酰胺酶的作用产生氨。在一项随机、双盲的IIb期研究中，该药物对肝硬化患者有效，有证据表明氨减少，HE复发和再组织化减少[77]. 然而，当与利福昔明联合用药时，这种效应消失了。这表明其在HE二级预防中的潜在用途。然而，需要更多的临床试验来确定这种药物作为HE治疗的有效性。

白蛋白给药和透析

白蛋白对HE患者有益，因为它具有抗氧化特性，能够清除活性氧物种。然而，关于II期或更高HE患者白蛋白给药的研究在解决HE严重程度、氨水平、氧化应激标记物或细胞因子方面无效，但延长了生存期[77]. 研究还发现，在HE患者中使用分子吸附再循环系统（MARS）进行的白蛋白透析比未使用该设备的患者表现出更快的改善[78]. MARS还降低了ACLF患者的血浆胆红素、氨和肌酐浓度，并改善了门静脉压力[79]. 然而，严重肝病没有明显改善[80]. 需要进一步研究才能得出结论并评估这种治疗的疗效。

门体分流阻塞

大型门体分流绕过肝脏，导致高氨血症和HE。虽然栓塞这些分流可以立即解决HE问题，但只有在存在残余肝功能的情况下才有效。一项回顾性研究评估了实现门体分流完全闭塞的复发性肝病患者与未进行该手术的患者相比，显示了栓塞的一些益处[81]. 对于终末期肝病患者，这种治疗不仅效果较差，而且有害，因此需要仔细选择患者[82]. 血管内分流术是微创性的，可能需要用线圈或塞子阻塞分流术，如果与静脉曲张相关，可以使用球囊-闭孔逆行经静脉闭塞技术来消除两者[83].

AST-120标准

AST-120涉及口服微球状碳的使用，该微球状碳具有选择性吸附特性，可吸附氨等小分子。一项对患有CLF的啮齿动物进行AST-120治疗的研究表明，动脉氨水平降低，脑含水量和运动活动正常，但并未证明对全身氧化应激的影响[84]. 相比之下，Bajaj等人的研究[85]未能报告CHE的改进。第二阶段试验（Ocera Therapeutics（2014））https://clinicaltrials.gov/ct2/show/{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00867698”，“term_id”：“ncT0086769”}}NCT00867698号)显示出与乳果糖对mHE患者的疗效相当，副作用较少，尽管需要更多的研究来进一步发展这种治疗。

益生菌

益生菌疗法试图适应肠道环境。这是为了限制结肠中产生的氨的数量。使用益生菌治疗的患者通常表现出血氨降低和HE不太严重，尽管还没有显示出显著性[86]. 此外，对9项随机对照试验（RCT）进行的系统回顾得出结论，益生菌与mHE改善、OHE预防和严重不良事件减少相关[87]. 在一个开放标签的RCT中也对益生菌在二级预防中的使用进行了评估，将235名患者分为益生菌组、乳果糖组或非治疗组[88]. 乳果糖和益生菌都比不治疗更有效，尽管它们之间没有显著差异。尽管这些数据缺乏显著性，但使用这些治疗似乎没有不良后果。最后，最近的一项荟萃分析表明，总体而言，与安慰剂相比，使用益生菌在降低住院率、改善mHE和防止进展为OHE方面更有效，而使用益生素不会影响死亡率。然而，鉴于益生菌的类型和组成存在巨大差异，且缺乏验证研究，因此不建议HE患者常规使用益生菌。

营养与支链氨基酸

营养不良可通过影响蛋白质周转而导致氨含量异常增加和存活率降低[89]增加感染敏感性，降低免疫能力[90]并诱发吸收不良[91]. 据信，维持患者的肌肉质量很重要，因为它有能力清除循环中的氨，而给予足够蛋白质的患者在治疗高氨血症和HE方面观察到了有益的效果[92].

据信，支链氨基酸（BCAAs）的施用有助于改善营养，可能对HE治疗有效。然而，矛盾的是，BCAA会增加血氨水平[93]. 建议BCAA仅用于严重蛋白质不耐受的患者。如果给予BCAA，应口服，而不是静脉注射，这可能导致肠道谷氨酰胺酶活性降低[56]. Gluud等人对八项试验进行的荟萃分析[94]结论是，口服BCAA改善了HE的表现，但对总死亡率或营养状况没有影响。再一次，通过临床试验，没有足够的证据表明这些治疗方法能够持续可靠地使用，而且它们通常只是作为补充治疗。

由于GABA能神经递质的增加与HE相关的神经元抑制有关，因此在一些RCT中评估了使用苯二氮卓受体拮抗剂治疗HE的疗效。对共641名患者的6项随机对照试验进行的荟萃分析发现，与安慰剂相比，氟马西尼（苯二氮卓受体拮抗剂）治疗可显著改善HE临床症状（比值比=6.15；95%可信区间4.0–9.5；第页<0.001），但该试验的随访时间很短，2个试验最多72小时，其余试验更少[95Cochrane回顾分析了13项随机试验（其中2项包括在之前的荟萃分析中），共有805名患者比较了氟马西尼与安慰剂[96.]氟马西尼仅与HE的短期改善相关（风险差0.28；95%可信区间0.20-0.37），对HE的恢复或生存率无显著影响。鉴于氟马西尼的消除半衰期较短（0.7-1.3小时），其短期疗效并不令人意外，因此目前并不提倡常规临床应用来治疗HE。

我-肉碱通过促进长链脂肪酸从细胞质运输到线粒体基质，在线粒体能量代谢中起着关键作用，在门静脉狩猎大鼠中显示出对高氨血症有保护作用[97]. 一项对7项随机对照试验（包括660名HE分级从亚临床到3级的患者）的荟萃分析发现我-肉碱可降低氨水平，并改善HE[98]. 然而，所有7项随机对照试验均在一个中心进行，且均为中小型。尽管结果令人鼓舞，但在常规使用我-可以提倡使用肉碱治疗HE。

血浆置换治疗可以调节ALF的全身炎症，从而改善预后，并与改善脑氧和改善HE有关[99]. 然而，在最大的ALF血浆置换试验中，两组之间的颅内压没有显著差异，可能是因为动力不足，因为只有16名患者测量了颅内压，没有关于HE改善的更多细节[100].