Young plasma reverses age-dependent alterations in hepatic function through the restoration of autophagy

doi:10.1111/acel.12708

.2018年2月；17（1）：e12708。

doi:10.1111/acel.12708。 Epub 2017年12月5日。

年轻血浆通过恢复自噬逆转肝功能的年龄依赖性改变

刘安定¹, 郭恩双², 杨建坤¹, 燕阳¹, 刘申培¹, 姜晓静², 齐胡^三, 奥拉夫·迪尔希⁴, 乌塔·达曼⁴, 张存泰^三, 大卫·A·格威茨⁵, 豪舒芳⁶

附属公司

¹华中科技大学同济医学院同济医院实验医学中心，武汉，中国。
²武汉总医院传染病科，武汉，中国。
^三华中科技大学同济医学院同济医院老年科，武汉，中国。
⁴德国耶拿Friedrich-Schiller-University耶拿普通脏器和血管外科实验移植外科。
⁵美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心药理学和毒理学系。
⁶安徽医科大学病理生理学系，合肥，中国。

PMID： 29210183
PMCID公司： PMC5770779
内政部： 10.1111/acel.12708

年轻血浆通过恢复自噬逆转肝功能的年龄依赖性改变

刘安定等。老化细胞. 2018年2月.

.2018年2月；17（1）：e12708。

doi:10.1111/acel.12708。 Epub 2017年12月5日。

作者

刘安定¹, 郭恩双², 杨建坤¹, 燕阳¹, 刘申培¹, 姜晓静², 齐胡^三, 奥拉夫·迪尔希⁴, 乌塔·达曼⁴, 张存泰^三, 大卫·A·格威茨⁵, 豪舒芳⁶

附属公司

¹华中科技大学同济医学院同济医院实验医学中心，武汉，中国。
²武汉总医院传染病科，武汉，中国。
^三华中科技大学同济医学院同济医院老年科，武汉，中国。
⁴德国耶拿Friedrich-Schiller-University耶拿普通脏器和血管外科实验移植外科。
⁵美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心药理学和毒理学系。
⁶安徽医科大学病理生理学系，合肥，中国。

PMID： 29210183
PMCID公司： PMC5770779
内政部： 10.1111/acel.12708

摘要

最近的研究表明，年轻血液对衰老相关的器官退化有治疗作用，这表明年轻血液可以解决与老年相关的临床问题。鉴于有缺陷的自噬与衰老和衰老相关的器官损伤有关，本研究旨在确定年轻血液对衰老诱导的肝功能改变的影响及其潜在机制，重点是自噬。用每周三次从年轻（3个月）或老年大鼠收集的混合血浆（1ml，静脉注射）治疗老年大鼠（22个月），持续四周，并用3-甲基腺嘌呤或沃特曼抑制年轻血液诱导的自噬。衰老与丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高、脂褐素积累、脂肪变性、纤维化和部分肝切除术后肝再生缺陷有关，年轻血浆注射可显著减弱这些因素。年轻的血浆也可以恢复衰老受损的自噬活性。年轻血浆的抑制恢复了自噬活性，从而抵消了年轻血浆对衰老性肝损伤的有益作用。在体外，年轻血清可以保护老肝细胞免受衰老，年轻血清的抗衰老作用被3-甲基腺嘌呤、沃特曼或小分子干扰RNA对自噬相关蛋白7的作用所抵消。总之，我们的数据表明，年轻血浆可以通过恢复自噬部分改善肝功能的年龄依赖性改变。

关键词：老化；自噬；肝细胞；肝损伤；肝再生；大鼠；衰老；年轻的血液。

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数字

图1
年轻血浆改善老年大鼠的肝功能。（a）采集血清样本测量AST和ALT。数据显示为平均值±SD，n个=每组8-10人。（b）油红O染色的肝脏切片中显示肝脏脂肪变性的典型显微照片（原始放大倍数，400倍）。（c）显示肝脏切片中肝纤维化的代表性显微照片，用Masson三色染色（原始放大倍数，400倍）。（D）定量分析肝脏脂肪变性区和纤维化区。数据显示为平均值±SD，n个=每组4个

图2
年轻血浆预防老年大鼠肝脏衰老和内质网应激。（a）显示肝组织中SA‐β‐gal活性的典型显微照片（原始放大倍数，400倍）。（b）显示肝组织中脂褐素水平的典型显微照片（原始放大倍数，400倍）。（c）定量分析SA‐β‐gal面积和脂褐素水平。数据显示为平均值±SD。n个=每组4人。（d）肝脏中p16、p21、GRP78和GRP94的典型蛋白质印迹。（e） p16、p21、GRP78和GRP94的密度分析。数据显示为平均值±SD，n个=每组4人

图3
年轻血浆可挽救老年大鼠肝脏再生能力缺陷。（a）血清AST和ALT水平的定量。数据显示为平均值±SD，n个=每组4人。（b）从肝前切除术（PH）和肝后24小时获得的肝组织中Ki67阳性肝细胞的代表性显微照片（原始放大倍数，400倍）。（c）测定Ki67阳性肝细胞的数量。数据显示为平均值±SD，n个=每组4人

图4
年轻血浆恢复了衰老诱导的肝脏自噬抑制。（a） LC3B和p62的典型Western印迹。（b） LC3B‐II和p62的密度分析。（c）显示肝组织自噬体的典型透射电子显微照片（原始放大倍率，5000倍）。箭头表示自噬体。（d）计算自噬体的数量。数据显示为平均值±SD，n个=每组4人

图5
年轻的血浆通过恢复自噬来防止肝脏衰老。老年大鼠每周三次接受合并的年轻血浆（1ml，IV）治疗，为期4周。然后在收获前每周给大鼠3次3甲基腺嘌呤（3‐MA，30 mg/kg，IP）或沃特曼（Wor，0.6 mg/kg，IV），持续2周。（a）油红O染色的肝脏切片中显示肝脏脂肪变性的典型显微照片（原始放大倍数，400倍）。（b）显示肝脏切片中肝纤维化的代表性显微照片，用Masson三色染色（原始放大倍数，400倍）。（c）显示肝组织中SA‐β‐gal活性的典型显微照片（原始放大倍数，400倍）。（d）肝脏切片中显示脂褐素水平的典型显微照片（原始放大倍数，400倍）。（e）定量分析肝脏脂肪变性区域、纤维化区域、SA‐β‐gal区域和脂褐素水平。数据显示为平均值±SD，n个=每组3人

图6
抑制自噬可消除年轻血清的抗衰老作用。在无载体（Veh）、3‐MA（10 mM）或沃特曼蛋白（Wor，1μM）的情况下，用年轻血清处理老肝细胞72小时。（a） LC3B、p16、p21、GRP78和GRP94蛋白表达的代表性蛋白质印迹。（b） LC3B‐II、p16、p21、GRP78和GRP94的密度分析。实验一式三份，结果相似。数据显示为平均值±SD。（c）含或不含年轻血清、3‐MA或Wor的肝细胞中SA‐β‐gal染色的代表性显微照片（原始放大倍数，400倍）。（d）在没有或存在年轻血清、3‐MA或Wor的情况下，肝细胞油红O染色的代表性显微照片（原始放大倍数，400倍）。（e） SA‐β‐gal和脂质积累的定量分析。实验一式三份，结果相似。数据显示为平均值±SD

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[1] Baker，D.J.、Wijshake，T.、Tchkonia，T.，LeBrasseur，N.K.、Childs，B.G.、van de Sluis，B.、…van Deursen，J.M.（2011）。清除p16Ink4a阳性衰老细胞可延缓衰老相关疾病。《自然》，479232-236。https://doi.org/10.1038/nature10600-内政部-项目管理委员会-公共医学

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[10] Conboy，I.M.、Conboy、M.J.、Wagers，A.J.、Girma，E.R.、Weissman，I.L.和Rando，T.A.（2005）。通过暴露在年轻的系统环境中使衰老的祖细胞恢复活力。《自然》，433760-764。https://doi.org/10.1038/nature03260-内政部-公共医学

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