Ezh2 Acts as a Tumor Suppressor in Kras-driven Lung Adenocarcinoma

doi:10.7150/ijbs.19108

.2017年5月16日；13(5):652-659.

doi:10.7150/ijbs.19108。 2017年电子收集。

Ezh2在Kras驱动的肺腺癌中的抑癌作用

王燕晓^1 2, 宁侯², 宣诚², 张继帅², 谭晓红², 张冲（Chong Zhang）^1 2, 玉玲堂², 燕腾², 肖扬^1 2

附属公司

¹上海大学电子学院，上海交通大学医学院，上海200025，中国。
²生物技术研究所发育与疾病遗传实验室蛋白质组学国家重点实验室，北京100071。

PMID： 28539837
PMCID公司：项目编号：5441181
内政部： 10.7150/ijbs.19108

Ezh2在Kras驱动的肺腺癌中的抑癌作用

王燕晓等。国际生物科学杂志. 2017.

.2017年5月16日；13(5):652-659.

doi:10.7150/ijbs.19108。 2017年电子收集。

作者

王燕晓^1 2, 宁侯², 宣诚², 张继帅², 谭晓红², 张冲（Chong Zhang）^1 2, 玉玲堂², 燕腾², 肖扬^1 2

附属公司

¹上海大学电子学院，上海交通大学医学院，上海200025，中国。
²生物技术研究所发育与疾病遗传实验室蛋白质组学国家重点实验室，北京100071。

PMID： 28539837
PMCID公司：项目编号：5441181
内政部： 10.7150/ijbs.19108

摘要

先前的研究表明，增强子zeste同源物2（Ezh2）是多梳抑制复合物2（PRC2）的组蛋白甲基转移酶亚单位，在肺腺癌（ADC）的发展中起癌基因的作用。然而，我们发现在人类肺ADC样本中EZH2型也经常出现，14%的患者患有功能丧失EZH2型变更。探索鄂尔多斯2肺肿瘤形成损失，肺上皮鄂尔多斯2在Kras驱动的肺ADC小鼠模型中，该基因被删除。意外地，埃兹2损耗极大地促进了Kras驱动的ADC的形成。喀斯特^G12D系列/+;鄂尔多斯2^{飞行/飞行}与Kras相比，小鼠的寿命更短，肿瘤损伤更多，肿瘤负担更高^G12D系列/+这表明Ezh2在Kras驱动的ADC中具有抑瘤作用。在机械方面，鄂尔多斯2通过去重表达其靶向胰岛素样生长因子1（Igf1），Akt和ERK的失活被放大。此外，鄂尔多斯2损失与合作喀斯特突变加剧炎症反应，如大量巨噬细胞和中性粒细胞浸润，以及肿瘤相关细胞因子（如IL-6和TNF-α）显著增加。综上所述，我们的发现揭示了Ezh2在Kras驱动的ADC中的抑癌作用，强调了重新评估Ezh2抑制剂在多种癌症中的应用的重要性。

关键词：以兹2；克拉斯；肺腺癌。；肿瘤抑制剂。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
**人类ADC样本中的EZH2改变。***EZH2型*在56%（128/230，增益/扩增=97，缺失=30，突变=4）的人肺ADC样本中发现了包括增益/扩增、缺失和突变在内的变化。*KRAS公司*67%（153/230，gain/amplification=77，deletion=40，Mutation=75）的人肺ADC样本中发现了包括增益/扩增、缺失和突变在内的变化。基因改变以颜色区分。

图2
*鄂尔多斯2*缺失加速了克拉斯肺腺癌的形成^G12D系列/+老鼠。（A）克拉斯生存曲线^G12D系列/+（K）（n=15）和克拉斯^G12D系列/+;埃兹2^{飞行/飞行}Ad-Cre诱导后的（KE）（n=10）小鼠。K小鼠的中位生存期从34周显著缩短至KE小鼠的18周（p<0.0001，Log-rank检验）。（B）吸入Ad-Cre 20周后K和KE小鼠右肺叶的H&E染色。KE小鼠比K小鼠表现出更多的肿瘤病变。比例尺代表500μm。（C） Ad-Cre治疗20周后，K（n=5）和KE（n=6）小鼠的每只小鼠肿瘤病变数量的量化（15对26；p<0.001）。（D） Ad-Cre治疗20周后，K（n=5）和KE（n=6）小鼠的肿瘤负担量化为肿瘤总面积占总肺面积的百分比（4%对29%；p<0.01）。（E） K和KE小鼠肺肿瘤中Ezh2表达的IHC和WB分析。比例尺代表100μm。（F）系列肿瘤切片的H&E和IHC分析表明，KE小鼠的肿瘤病变ADC标记物SPC呈阳性，CC10呈阴性。Ki-67染色显示K和KE肿瘤中有增殖细胞。比例尺代表100μm。误差条表示平均值±SEM，p值通过未配对的学生t检验计算。^ÕÕp<0.01；^ÕÕÕp<0.001。

图3
*鄂尔多斯2*丢失增强了ERK和Akt的激活，并诱导了Ttf1的表达。（A）克拉斯H3K27me3水平的IHC和WB分析^G12D系列/+（K）和克拉斯^G12D系列/+;鄂尔多斯2^{飞行/飞行}（KE）ADC。比例尺代表100μm。（B） qRT-PCR分析*IGF1级*EZH2抑制剂GSK126处理H358和A459细胞株后的mRNA表达水平。（C） WB分析GSK126治疗后H358和A549细胞株中p-ERK、p-AKT和TTF1的表达。（D） qRT-PCR分析*免疫球蛋白1*K和KE ADC的mRNA表达水平。（E） K和KE小鼠ADC中p-ERK、p-Akt和Ttf1水平的IHC和WB分析。比例尺表示100μm。误差条表示平均值±SEM，p值通过未配对的Student t检验计算得出。^ÕÕp<0.01；^ÕÕÕp<0.001。

图4
*鄂尔多斯2*损失加剧了炎症反应。（A）克拉斯肿瘤间质F4/80和S100A9的IHC分析^第12天/+（K）和克拉斯^G12D系列/+;鄂尔多斯2^{飞行/飞行}（KE）小鼠。黑点线表示肿瘤病变（T）。比例尺代表100μm。（B） qRT-PCR分析显示*80层/四层*和*Ly6G mRNA*K和KE小鼠ADC病变中的表达。（C） qRT-PCR分析*伊尔6*,*G-csf公司*,*Tnf-α*和*Ifn-γ*在K和KE小鼠的ADC病变中。（D） qRT-PCR分析*Cxcl2公司*,*Cxcl3公司*,*Cxcl5公司*和*Cxcl7公司*在K和KE小鼠的ADC病变中。（E） K和KE小鼠肿瘤p-Stat3的IHC和WB分析。比例尺代表100μm。误差条表示平均值±SEM，p值通过未配对的Student t检验计算得出。^Õp＜0.05；^ÕÕp<0.01。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

MEK-ERK或PI3K-AKT信号对肺癌中EZH2表达的调节是由不同的KRAS癌基因突变决定的。
Riquelme E、Behrens C、Lin HY、Simon G、Papadimitrakopoulou V、Izzo J、Moran C、Kalhor N、Lee JJ、Minna JD、Wistuba II。 Riquelme E等人。癌症研究2016年2月1日；76(3):675-85. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1141。Epub 2015年12月16日。 2016年癌症研究。 PMID：26676756 免费PMC文章。
Lkb1失活驱动肺癌谱系转换，由Polycomb抑制复合物2控制。
Zhang H、Fillmore Brainson C、Koyama S、Redig AJ、Chen T、Li S、Gupta M、Garcia-de-Alba C、Paschini M、Herter-Sprie GS、Lu G、Zhang X、Marsh BP、Tuminelo SJ、Xu C、Chen Z、Wang X、Akbay EA、Zheng M、Palakurthi S、Sholl LM、Rustgi AK、Kwiatkowski DJ、Diehl JA、Bass AJ、Sharpless NE、Dranoff G、Hammerman PS、Ji H、Bardeesy N、Saur D、Watanabe H、，Kim CF，Wong KK。张华等。国家通讯社。2017年4月7日；8:14922. doi:10.1038/ncomms14922。国家通讯社。2017 PMID：28387316 免费PMC文章。
Kras驱动的肺癌中Ezh2的抑制加剧了炎症和相关脆弱性。
Serresi M、Siteur B、Hulsman D、C公司、Schmitt MJ、Lieftink C、Morris B、Cesaroni M、Proost N、Beijersbergen RL、van Lohuizen M、Gargiulo G。 Serresi M等人。《实验医学杂志》2018年12月3日；215(12):3115-3135. doi:10.1084/jem.20180801。Epub 2018年11月28日。《实验医学杂志》，2018年。 PMID：30487290 免费PMC文章。
髓系恶性肿瘤中的EZH2。
Rinke J、Chase A、Cross NCP、Hochhaus A、Ernst T。 Rinke J等人。细胞。2020年7月8日；9(7):1639. doi:10.3390/cells9071639。细胞。2020 PMID：32650416 免费PMC文章。审查。
zeste同源物2抑制剂增强子治疗SWI/SNF突变癌症和肿瘤微环境调节的潜力。
Pyziak K、Sroka-Porada A、Rzymski T、Dulak J、Łoboda A。 Pyziak K等人。药物研发研究，2021年9月；82(6):730-753. doi:10.1002/ddr.21796。Epub 2021年2月9日。药物开发研究，2021。 PMID：33565092 审查。

查看所有类似文章

引用人

蛋白赖氨酸甲基转移酶的肿瘤抑制功能。
Aziz N、Hong YH、Kim HG、Kim JH、Cho JY。 Aziz N等人。 2023年12月《实验分子医学》；55(12):2475-2497. doi:10.1038/s12276-023-01117-7。Epub 2023年12月1日。《实验分子医学》，2023年。 PMID：38036730 免费PMC文章。审查。
EZH2在癌症中的非临床功能。
Zimmerman SM、Lin PN、Souroullas GP。 Zimmerman SM等人。前Oncol。2023年8月18日；13:1233953. doi:10.3389/fonc.2023.1233953。eCollection 2023年。前Oncol。2023 PMID：37664059 免费PMC文章。审查。
CUL4B通过抑制髓源性抑制细胞的募集，在KRAS驱动的肺肿瘤中发挥肿瘤抑制因子的作用。
刘X、田芙、崔J、龚L、向L、樊B、刘S、詹J、周Y、蒋B、王M、孙G、龚Y、邹Y。刘X等。致癌物。2023年10月；42(42):3113-3126. doi:10.1038/s41388-023-02824-1。Epub 2023年8月31日。致癌物。2023 PMID：37653114
特定癌症类型中肿瘤抑制组蛋白H3K27脱甲基酶UTX/KDM6A的催化域依赖性和非依赖性转录活性。
Sun W、Lee KL、Poellinger L、Masai H、Kato H。 Sun W等人。表观遗传学。2023年12月；18(1):2222245. doi:10.1080/15592294.2023.222245。表观遗传学。2023 PMID：37300822 免费PMC文章。
HPIP是一种通过EGFR-RAS-ERK途径运行的重要支架蛋白，并驱动肿瘤发生。
蒋Q、张德、刘杰、梁C、杨瑞、张C、吴杰、林杰、叶T、丁磊、李杰、高S、李B、叶Q。姜强等。科学进展2023年6月9日；9（23）：阅读1155。doi:10.1126/sciadv.ade1155。Epub 2023年6月9日。科学进展2023。 PMID：37294756 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Brambilla E、Travis WD、Colby TV等。世界卫生组织对肺部肿瘤的新分类。Eur Respir J.2001；18:1059–68.-公共医学
1. Jemal A、Bray F、Center MM等人，《全球癌症统计》。CA癌症临床杂志。2011;61:69–90.-公共医学
1. Jackson EL，Willis N，Mercer K.等。使用致癌K-ras的条件表达分析肺肿瘤的起始和进展。基因发展2001；15:3243–8.-项目管理委员会-公共医学
1. Winslow MM、Dayton TL、Verhaak RG。等。Nkx2-1抑制肺腺癌进展。自然。2011;473:101–4.-项目管理委员会-公共医学
1. Margueron R，Reinberg D。Polycomb复合体PRC2及其生命印记。自然。2011;469:343–9.-项目管理委员会-公共医学

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] Brambilla E、Travis WD、Colby TV等。世界卫生组织对肺部肿瘤的新分类。Eur Respir J.2001；18:1059–68.-公共医学

[2] Brambilla E、Travis WD、Colby TV等。世界卫生组织对肺部肿瘤的新分类。Eur Respir J.2001；18:1059–68.-公共医学

[3] Jemal A、Bray F、Center MM等人，《全球癌症统计》。CA癌症临床杂志。2011;61:69–90.-公共医学

[4] Jemal A、Bray F、Center MM等人，《全球癌症统计》。CA癌症临床杂志。2011;61:69–90.-公共医学

[5] Jackson EL，Willis N，Mercer K.等。使用致癌K-ras的条件表达分析肺肿瘤的起始和进展。基因发展2001；15:3243–8.-项目管理委员会-公共医学

[6] Jackson EL，Willis N，Mercer K.等。使用致癌K-ras的条件表达分析肺肿瘤的起始和进展。基因发展2001；15:3243–8.-项目管理委员会-公共医学

[7] Winslow MM、Dayton TL、Verhaak RG。等。Nkx2-1抑制肺腺癌进展。自然。2011;473:101–4.-项目管理委员会-公共医学

[8] Winslow MM、Dayton TL、Verhaak RG。等。Nkx2-1抑制肺腺癌进展。自然。2011;473:101–4.-项目管理委员会-公共医学

[9] Margueron R，Reinberg D。Polycomb复合体PRC2及其生命印记。自然。2011;469:343–9.-项目管理委员会-公共医学

[10] Margueron R，Reinberg D。Polycomb复合体PRC2及其生命印记。自然。2011;469:343–9.-项目管理委员会-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

Ezh2在Kras驱动的肺腺癌中的抑癌作用

附属公司

Ezh2在Kras驱动的肺腺癌中的抑癌作用

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

分子生物学数据库

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

分子生物学数据库

其他