A novel PINK1- and PARK2-dependent protective neuroimmune pathway in lethal sepsis

doi:10.1080/15548627.2016.1239678

.2016年12月；12(12):2374-2385.

doi:10.1080/15548627.2016.1239678。 Epub 2016年10月18日。

致命性脓毒症中一种新的PINK1和PARK2依赖性保护性神经免疫通路

附属公司

¹a美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学外科。
²b中国重庆第三军医大学大坪医院解放军交通医学研究所外科研究所创伤、烧伤和复合伤国家重点实验室。
^三c中山大学中山纪念医院神经内科，中国广东广州。
⁴d神经科。
⁵e中国广东省广州市广州医科大学第三附属医院DAMP生物中心。
⁶f中国湖南长沙中南大学湘雅医院儿科。
⁷g美国密歇根州安阿伯市密歇根大学生命科学研究所和分子、细胞和发育生物学系。
⁸h美国纽约州曼哈塞特芬斯坦医学研究所急诊医学实验室。

PMID： 27754761
PMCID公司：项目5173260
内政部： 10.1080/15548627.2016.1239678

致命性脓毒症中一种新的PINK1和PARK2依赖性保护性神经免疫通路

瑞康等。自噬. 2016年12月.

.2016年12月；12(12):2374-2385.

doi:10.1080/15548627.2016.1239678。 Epub 2016年10月18日。

作者

附属公司

¹a美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学外科。
²b中国重庆第三军医大学大坪医院解放军交通医学研究所外科研究所创伤、烧伤和复合伤国家重点实验室。
^三c中山大学中山纪念医院神经内科，中国广东广州。
⁴d神经内科。
⁵e广州医科大学第三附属医院DAMP生物中心，中国广东广州。
⁶f中国湖南长沙中南大学湘雅医院儿科。
⁷g美国密歇根州安阿伯市密歇根大学生命科学研究所和分子、细胞和发育生物学系。
⁸h美国纽约州曼哈塞特芬斯坦医学研究所急诊医学实验室。

PMID： 27754761
PMCID公司：项目5173260
内政部： 10.1080/15548627.2016.1239678

摘要

尽管PINK1-PARK2通路有助于帕金森病的发病机制，但其在脓毒症（危重病治疗的主要挑战）中的作用之前尚不清楚。这里，我们显示粉红色1^-/-和停车场2^-/-小鼠对多菌败血症引起的多器官衰竭和死亡更敏感。pink1中神经递质多巴胺循环水平的降低^-/-和公园2^-/-小鼠通过HIF1A依赖性厌氧糖酵解和随后的NLRP3依赖性炎症小体激活加速晚期脓毒症介质HMGB1的释放。粉红色1中Nlrp3或Hif1a的遗传缺失^-/-和停车场2^-/-小鼠对致命的多菌败血症具有保护作用。此外，多巴胺激动剂（如普拉克索）、HMGB1-抑制剂（如中和抗体或甘草酸苷）或NLRP3-抑制剂（如MCC950）的药理给药可减少粉红1的脓毒症死亡^-/-和停车场2^-/-老鼠。败血症患者外周血单个核细胞HIF1A和NLRP3的mRNA表达上调，而PINK1和PARK2的mRNA的表达下调。因此，PINK1-PARK2介导的神经免疫通路受损会导致脓毒症死亡，并可能成为危重病治疗医学中的一个新的治疗靶点。

关键词：HMGB1；IL1A；PARK2；粉红色1；缺氧；炎症小体；有丝分裂；败血症。

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数字

**图1。**
*粉红色1*^−/−和*停车场2*^−/−由于多巴胺生成受损，小鼠对多菌败血症更敏感。（A）野生型（WT）中度CLP后的存活率，*粉红色1*^−/−、和*停车场2*^−/−服用或不服用普拉克索（PRA；CLP后2、12、24和48小时内1 mg/kg/i.p.）的小鼠（n=20只小鼠/组；*，*P（P）*< 0.05). （B至H）同时，检测组织H&E染色（B）、血清酶活性（C）、ATP水平（D）、神经元CASP3活性（E）、细菌负荷（F）、多巴胺浓度（G）和神经元指示基因mRNA（H）（n=3至5只小鼠/组；*，*P（P）*与WT组相比<0.05；#与没有PRA的组相比）。

**图2。**
HMGB1是感染性死亡的晚期介质*粉红色1*^−/−和*停车场2*^−/−老鼠。（A） CLP诱导的野生型（WT）血清促炎介质水平的时间进程，*粉红色1*^−/−、和*停车场2*^−/−服用或不服用普拉克索（PRA；CLP后2、12、24和48小时内1 mg/kg/i.p.）的小鼠（n=3至5只小鼠/组；*，*P（P）*与无PRA组相比<0.05）。（B）中度CLP后的存活率*粉红色1*^−/−和*停车场2*^−/−带有或不带有IgG的小鼠（CLP后+12、+24和+48 h时为10 mg/kg/i.p.）、HMGB1-中和抗体（HMG1 Ab；CLP后+12、+24、+48 h后为10 mg/kg/i.p.）和甘草酸苷（Glz；CLP后+12、+24和+48小时时为10毫克/kg/i.p）（n=10只小鼠/组；*，*P（P）*< 0.05). （C和D）同时，测定组织H&E染色（C）和血清酶活性（D）（n=3至5只小鼠/组；*，*P（P）*与IgG组相比<0.05）。（E）中度CLP后的存活率*粉红色1*^−/−和*停车场2*^−/−带有或不带有IgG的小鼠（CLP后+12、+24和+48 h时为10 mg/kg/i.p.）、IL1B-中性抗体的小鼠（晚期：CLP后+12、+24、+48 h后为10 mg/kg i.p.；早期：CLP后+2、+6和+12 h后为10mg/kg/i.p.。）（n=10只小鼠/组；*，*P（P）*< 0.05).

**图3。**
NLRP3炎性小体的激活导致感染性死亡*粉红色1*^−/−和*停车场2*^−/−老鼠。（A）在有或无MCC950（CLP后+2、+12、+24和+48 h时为20 mg/kg/i.p.）或等量磷酸盐缓冲盐水治疗（n=10只小鼠/组；*，*P（P）*< 0.05). （B至D）同时，检测组织H&E染色（B）、血清酶活性（C）和血清促炎介质（D）（n=3至5只小鼠/组；*，*P（P）*<0.05与*粉红色1*^−/−或*停车场2*^−/−组）。

**图4。**
HIF1A介导的有氧糖酵解促进炎症小体激活*粉红色1*^−/−和*停车场2*^−/−老鼠。（A，B）CLP诱导的野生型（WT）中血清乳酸水平的时间进程（A）和48小时时指示的基因表达（B），*粉红色1*^−/−、和*停车场2*^−/−服用或不服用普拉克索（PRA；CLP后2、12、24和48小时内1 mg/kg/i.p.）的小鼠（n=3至5只小鼠/组；*，*P（P）*与无PRA组相比<0.05）。（C）同时，对CLP后48小时的大脑GSH水平进行了分析（n=3只小鼠/组；*，*P（P）*与无PRA组相比<0.05）。（D）所示敲除小鼠中度CLP后的存活率（n=10只/组；*，*P（P）*< 0.05). （E至G）同时，测定组织H&E染色（E）、血清酶活性（F）、血清乳酸（G）、IL1B（G）和HMGB1（G）（n=3-5只小鼠/组；*，*P（P）*<0.05与。*粉红色1*^−/−或*停车场2*^−/−组）。

**图5。**
人类脓毒症中PINK1和PARK2依赖性神经免疫通路的基因变化。（A到D）箱线图比较*HIF1A型*（A），*NLRP3型*（B），*粉红色1*（C）、和*停车场2*（D）脓毒症患者（n=10）和健康对照组（n=100）PBMC样本中的mRNA水平。mRNA水平表示为中值（黑线）、四分位范围（方框）以及所有数据的最小值和最大值（黑线，*P（P）*与对照组相比<0.05。（E）图示致命脓毒症中PINK1和PARK2依赖的保护性神经免疫通路。

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参考文献

1. Angus DC，van der Poll T.严重脓毒症和脓毒性休克。《新英格兰医学杂志》2013；369:840-51; PMID:23984731；http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1208623-内政部-公共医学
1. Freund HR、Muggiasullam M、Peiser J、Melamed E。大鼠脓毒症和脓毒症脑病期间大脑神经递质分布紊乱。外科研究杂志1985；38:267-71; PMID:2858604；http://dx.doi.org/10.1016/0022-4804（85）90037-X-内政部-公共医学
1. 德国CS，Tracey KJ。败血症：当前的教条和新的观点。2014年豁免；40:464-76;http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2014.04.001-内政部-公共医学
1. Mathis D，Shoelson SE。前言：免疫代谢：新兴前沿。Nat Rev Immunol 2011；11:81-3; PMID:21469396；网址：http://dx.doi.org/10.1038/nri922-内政部-项目管理委员会-公共医学
1. Shankar-Hari M、Phillips GS、Levy ML、Seymour CW、Liu VX、Deutschman CS、Angus DC、Rubenfeld GD、Singer M。制定脓毒症休克的新定义和评估新临床标准：第三个脓毒症和脓毒性休克的国际共识定义（9月3日）。Jama 2016；315:775-87; PMID:26903336；http://dx.doi.org/10.1001/jama.2016.0289-内政部-项目管理委员会-公共医学

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[1] Angus DC，van der Poll T.严重脓毒症和脓毒性休克。《新英格兰医学杂志》2013；369:840-51; PMID:23984731；http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1208623-内政部-公共医学

[2] Angus DC，van der Poll T.严重脓毒症和脓毒性休克。《新英格兰医学杂志》2013；369:840-51; PMID:23984731；http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1208623-内政部-公共医学

[3] Freund HR、Muggiasullam M、Peiser J、Melamed E。大鼠脓毒症和脓毒症脑病期间大脑神经递质分布紊乱。外科研究杂志1985；38:267-71; PMID:2858604；http://dx.doi.org/10.1016/0022-4804（85）90037-X-内政部-公共医学

[4] Freund HR、Muggiasullam M、Peiser J、Melamed E。大鼠脓毒症和脓毒症脑病期间大脑神经递质分布紊乱。外科研究杂志1985；38:267-71; PMID:2858604；http://dx.doi.org/10.1016/0022-4804（85）90037-X-内政部-公共医学

[5] 德国CS，Tracey KJ。败血症：当前的教条和新的观点。2014年豁免；40:464-76;http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2014.04.001-内政部-公共医学

[6] 德国CS，Tracey KJ。败血症：当前的教条和新的观点。2014年豁免；40:464-76;http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2014.04.001-内政部-公共医学

[7] Mathis D，Shoelson SE。前言：免疫代谢：新兴前沿。Nat Rev Immunol 2011；11:81-3; PMID:21469396；网址：http://dx.doi.org/10.1038/nri922-内政部-项目管理委员会-公共医学

[8] Mathis D，Shoelson SE。前言：免疫代谢：新兴前沿。Nat Rev Immunol 2011；11:81-3; PMID:21469396；网址：http://dx.doi.org/10.1038/nri922-内政部-项目管理委员会-公共医学

[9] Shankar-Hari M、Phillips GS、Levy ML、Seymour CW、Liu VX、Deutschman CS、Angus DC、Rubenfeld GD、Singer M。制定脓毒症休克的新定义和评估新临床标准：第三个脓毒症和脓毒性休克的国际共识定义（9月3日）。Jama 2016；315:775-87; PMID:26903336；http://dx.doi.org/10.1001/jama.2016.0289-内政部-项目管理委员会-公共医学

[10] Shankar-Hari M、Phillips GS、Levy ML、Seymour CW、Liu VX、Deutschman CS、Angus DC、Rubenfeld GD、Singer M。制定脓毒症休克的新定义和评估新临床标准：第三个脓毒症和脓毒性休克的国际共识定义（9月3日）。Jama 2016；315:775-87; PMID:26903336；http://dx.doi.org/10.1001/jama.2016.0289-内政部-项目管理委员会-公共医学

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