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。2016年7月29日16:559。

doi:10.1186/s12885-016-2547-z。

非裔美国人三阴性乳腺癌细胞对一氧化氮诱导的线粒体介导的凋亡的敏感性增加

路易斯·马丁内斯¹, 复活节泰晤士河², 金娜·金^三, 乔达姆·乔杜里^4 5, 拉詹·辛格^三 4 5, 谢拉·佩文^6 7 8 9

附属公司

附属公司

¹加利福尼亚州立大学，多明格斯山，美国加利福尼亚州洛杉矶。
²美国纽约州纽约市哥伦比亚大学。
^三查尔斯·德鲁医科大学，洛杉矶，加利福尼亚州，90059，美国。
⁴加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院妇产科，加利福尼亚州洛杉矶，90095，美国。
⁵加州大学洛杉矶分校乔森综合癌症中心，加利福尼亚州洛杉矶，90095，美国。
⁶查尔斯·德鲁医科大学，洛杉矶，加利福尼亚州，90059，美国。shehlapervin@cdrewu.edu。
⁷加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院妇产科，加利福尼亚州洛杉矶，90095，美国。shehlapervin@cdrewu.edu。
⁸加州大学洛杉矶分校乔森综合癌症中心，加利福尼亚州洛杉矶，90095，美国。shehlapervin@cdrewu.edu。
⁹美国加利福尼亚州洛杉矶市东120街1731号查尔斯·德鲁医科大学内分泌与代谢科，邮编90059。shehlapervin@cdrewu.edu。

PMID： 27473585
预防性维修识别码：项目经理4966744
DOI（操作界面）： 10.1186/s12885-016-2547-z

非裔美国人三阴性乳腺癌细胞对一氧化氮诱导的线粒体介导的凋亡的敏感性增加

路易斯·马丁内斯等。 BMC癌症。 2016。

。2016年7月29日16:559。

doi:10.1186/s12885-016-2547-z。

作者

路易斯·马丁内斯¹, 复活节泰晤士河², 金娜·金^三, 乔达姆·乔杜里^4 5, 拉詹·辛格^三 4 5, 谢拉·佩尔文^6 7 8 9

附属公司

¹加利福尼亚州立大学，美国加利福尼亚州洛杉矶多明格斯山。
²美国纽约州纽约市哥伦比亚大学。
^三查尔斯·德鲁医科大学，洛杉矶，加利福尼亚州，90059，美国。
⁴加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院妇产科，加利福尼亚州洛杉矶，90095，美国。
⁵加州大学洛杉矶分校乔森综合癌症中心，加利福尼亚州洛杉矶，90095，美国。
⁶查尔斯·德鲁医科大学，洛杉矶，加利福尼亚州，90059，美国。shehlapervin@cdrewu.edu。
⁷加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院妇产科，加利福尼亚州洛杉矶，90095，美国。shehlapervin@cdrewu.edu。
⁸加州大学洛杉矶分校乔森综合癌症中心，加利福尼亚州洛杉矶，90095，美国。shehlapervin@cdrewu.edu。
⁹美国加利福尼亚州洛杉矶市东120街1731号查尔斯·德鲁医科大学内分泌与代谢科，邮编90059。shehlapervin@cdrewu.edu。

PMID： 27473585
预防性维修识别码：项目经理4966744
DOI（操作界面）： 10.1186/s12885-016-2547-z

摘要

背景：乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，有许多不同的亚型。年轻的非裔美国人（AA）女性经常表现出具有独特生物学特性的侵袭性乳腺癌，这种癌症很难治疗。更好地了解AA乳腺肿瘤的生物学特性可以帮助制定有效的治疗策略。我们以前的研究表明，AA而非高加索（CA）三阴性（TN）乳腺癌细胞对亚硝基应激诱导的细胞死亡敏感。在这项研究中，我们阐明了一氧化氮（NO）诱导AA TN乳腺癌细胞凋亡的可能机制。

方法：用不同浓度的长效NO供体DETA-NONOate处理乳腺癌细胞，通过台盼蓝排斥试验测定细胞活力。凋亡由TUNEL和caspase 3活性以及线粒体膜电位的变化决定。免疫印迹分析评估半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和Bax裂解、铜/锌超氧化物歧化酶（SOD）和锰SOD水平。Calpain抑制剂对Bax裂解的抑制作用，以及在NO诱导的细胞凋亡中测定活性氧（ROS）水平和SOD活性。评估NO对乳腺癌干细胞（MCSCs）的体内外作用。

结果和讨论：NO诱导所有AA细胞的线粒体介导凋亡，但在CA TN乳腺癌细胞中没有。我们发现，仅在暴露于NO的AA TN乳腺癌细胞中，存在显著的TUNEL阳性细胞、Bax和caspase-3活化的裂解以及线粒体膜电位的去极化。抑制Bax裂解和ROS的淬灭部分抑制了NO诱导的AATN细胞凋亡。在AA TN乳腺癌细胞中，ROS的增加与SOD活性的降低相一致。此外，NO处理AA TN乳腺癌细胞可显著降低表达MCSCs和异种移植形成的醛脱氢酶1（ALDH1），但在CA来源的乳腺癌细胞中没有。

结论：乳腺肿瘤的种族差异决定了需要定制更适合该疾病独特生物学特性的治疗方案。

关键词：非裔美国人；乳腺癌；健康差距；独特的生物学。

PubMed免责声明

数字

图1
一氧化氮优先诱导AA乳腺癌细胞死亡。AA和CA乳腺癌细胞系在各自的培养基中增殖，并用不同浓度的一)DETA-NONOate（DN）（0.01-0.3mM）48小时。b条)DETA-NONOate（0.5-1mM）48小时c（c）)DETA-NONOate（1mM）持续8-24小时。在这些不同的处理之后，收集细胞，并使用血细胞仪通过台盼蓝排除法测定其活性，以进行细胞计数。d日)用DETA NONOate（1mM）处理8孔室载玻片上增殖的细胞24和48小时。经过这些处理后，用4%多聚甲醛固定细胞30分钟，并通过TUNEL分析测定DNA片段。显示了对照组和TUNEL阳性MDA-MB-468和MDA-MB-231细胞的代表性图片。e（电子）)在放大100倍的图像上对TUNEL阳性细胞进行定量。显示了每个时间点/细胞线的TUNEL阳性细胞数/场（平均3场）。如果)用DETA-NONOate（1mM）处理48h的细胞在昆虫细胞裂解缓冲液中进行裂解，并使用荧光底物对3μg总细胞裂解物进行caspase-3活性测定。代表了来自3个不同实验的结果。克)使用从DETA-NONOate（1mM）处理的细胞中获得的100μg总细胞裂解物在不同时间点（0-24h）进行血红素氧化酶-1（HO-1）的免疫印迹分析。我们使用β-肌动蛋白作为内务控制。对A、B、C、E和F进行双向方差分析统计。数据表示为平均值 ± SD，重要值表示为*第页<0.01, **第页<0.001, ***第页<0.0001

图2
一氧化氮诱导AA乳腺癌细胞线粒体介导的凋亡。一-b条)接种细胞汇合并用DETA NONOate（0.5-1mM）处理48小时。对裂解的caspase-3（19和17kDa条带）、总Bax（完整Bax 20kD和裂解Bax 18kD条带）和Bcl2进行免疫印迹分析。β-actin的表达作为内务管理控制。CA细胞株中未发现caspase-3和Bax裂解。c（c）)用DETA-NONOate（1mM）暴露细胞，并用不同浓度（10-30μM）的Calpain III（Ci III）抑制剂预处理或不预处理（1h）。数据以平均值表示 ± SD，重要值表示为***第页<0.001.d日,e（电子）)用DETA-NONOate和钙蛋白酶抑制剂III处理的细胞进行裂解caspase-3和Bax的免疫印迹分析。如果)收集DETA NONOate处理24h（蓝色曲线）或48h（红色曲线）的细胞，用Mito Tracker染料孵育，用流式细胞仪测量线粒体膜去极化。解偶联剂羰基氰化物-4-（三氟甲氧基）苯肼（FCCP）用作阳性对照（绿色曲线），而未处理的细胞用作对照（黑色曲线）

图3
一氧化氮诱导AA乳腺癌细胞凋亡依赖于活性氧的增加。一)将接种在96孔板中的细胞用DETA NONOate（1mM）处理不同时间点（6-24h）。按照制造商的说明，使用Aldetect脂质过氧化测定试剂盒测量4-羟基-烯醛水平。接种细胞汇合，用DETA NONOate（1mM）处理24h，用不同浓度（10-30mM）的N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理或不预处理（1h）。b条,d日)用血细胞仪进行细胞计数，用台盼蓝排除法测定细胞活力。c、 e）对Bax（下面板）的总细胞裂解物进行免疫印迹分析。数据以平均值表示 ± SD，重要值表示为*第页<0.01和**第页<0.001

图4
一氧化氮使SOD失活，从而增加AA TN乳腺癌细胞中的ROS。一-c（c）)DETA-NONOate（0.5 mM和1mM）处理细胞48小时后，以β-actin为对照，对NOX4、Mn-SOD和Cu/Zn-SOD进行免疫印迹分析。d日)对照和DETA NONOate（1mM）处理的细胞使用试剂盒进行细胞分级，以根据制造商的说明分离细胞质和线粒体部分。进一步对这些组分进行NOX4、Mn-SOD和Cu/Zn-SOD的免疫印迹分析。COX4被用作线粒体部分纯度的阳性对照。e（电子）,如果,克)用DETA-NONOate（0.5 mM和1mM）处理不同时间点（3-36小时）的细胞，按照制造商的说明使用试剂盒进行SOD活性测定。数据以平均值表示 ± SD，重要值表示为*第页<0.01和**第页<0.001

图5
一-b条)用不同浓度（1-300μM）的DETA NONOate处理细胞系（AA和CA TN细胞）24小时，然后收获、裂解并进行BAX、Bcl2、Mn-SOD、Cu/Zn SOD、NOX4、cyclin D和PCNA的免疫印迹分析。以β-actin为对照。至少重复了三次实验，并显示了具有代表性的数据。c（c）-如果)用不同浓度的环己酰亚胺（CHX）处理细胞后，对BAX、Bcl2、Mn-SOD、Cu/Zn-SOD，NOX4、cyclin D和PCNA进行免疫印迹分析。以β-actin为对照

图6
一)使用DETA NONOate（1mM）处理24和48小时的乳腺癌细胞株，通过免疫印迹分析检测MCSC标记物ALDH1和CD44。b条-c（c）)用DETA NONOate（1mM）处理乳腺癌细胞系HCC106和HCC70 24-36h。对照细胞和处理过的细胞悬浮在ALDH1检测缓冲液中，并使用荧光活化细胞分析法进行ALDH1活性检测。对照细胞和处理细胞中的死亡和活细胞均被门控以检测ALDH1活性。d日)将MDA-MB-231细胞系悬浮在ALDH1检测缓冲液中，并使用荧光激活细胞仪分析ALDH1活性。e（电子）-如果)对照MDA-MB-231和HCC1806细胞用PE缀合的CD44染色，并进行细胞计数分析。克-我)乳腺癌细胞（2x10⁶)在裸鼠皮下（腹侧位）植入DETA NONOate（1mM）治疗前后24小时，并监测肿瘤体积15周(n个 = 5). 数据表示为平均值 ± SD（**，第页≤0.01, ***,第页≤0.001，ns：无显著性）

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