Aberrant nonfibrotic parenchyma in idiopathic pulmonary fibrosis is correlated with decreased β-catenin inhibition and increased Wnt5a/b interaction

doi:10.14814/phy2.12727

.2016年3月；4（5）：e12727。

doi:10.14814/phy2.12727。

特发性肺纤维化中异常的非纤维化实质与β-catenin抑制减少和Wnt5a/b相互作用增加相关

克里斯蒂娜·瑞德尔·特尔马宁（Kristina Rydell-Törmänen）¹, 周小红², 奥斯卡·哈尔格伦³, 乔纳斯·艾纳森⁴, 埃里克逊³, 安妮卡·安德森-舍兰⁵, Gunilla Westergren-Thorsson公司⁵

附属机构

¹瑞典隆德隆德大学实验医学系肺生物学kristina.rydell-tormanen@med.美国。
²瑞典莫伦达尔市阿斯利康研发中心RIA iMed生物科学部。
³瑞典隆德大学实验医学系，瑞典隆德呼吸医学和变态反应学系，瑞典隆德大学临床科学系，肺生物学。
⁴瑞典隆德大学临床科学系呼吸医学和变态反应学系瑞典隆德斯科纳大学医院呼吸医学和过敏反应学系。
⁵瑞典隆德隆德大学实验医学系肺生物学。

PMID： 26997628
预防性维修识别码：项目经理4823602
内政部： 10.14814/phy2.12727

特发性肺纤维化中异常的非纤维化实质与β-catenin抑制减少和Wnt5a/b相互作用增加相关

克里斯蒂娜·瑞德尔·特尔马宁（Kristina Rydell-Törmänen）等。生理学代表. 2016年3月.

.2016年3月；4（5）：e12727。

doi:10.14814/phy2.12727。

作者

克里斯蒂娜·瑞德尔·特尔马宁（Kristina Rydell-Törmänen）¹, 周晓红², 奥斯卡·哈尔格伦³, 乔纳斯·艾纳森⁴, 埃里克逊³, 安妮卡·安德森-舍兰⁵, Gunilla Westergren-Thorsson公司⁵

附属机构

¹瑞典隆德隆德大学实验医学系肺生物学kristina.rydell-tormanen@med.美国。
²瑞典莫伦达尔市阿斯利康研发中心RIA iMed生物科学部。
³瑞典隆德大学实验医学系，瑞典隆德呼吸医学和变态反应学系，瑞典隆德大学临床科学系，肺生物学。
⁴瑞典隆德大学临床科学系呼吸医学和变态反应学系瑞典隆德斯科纳大学医院呼吸医学和过敏反应学系。
⁵瑞典隆德隆德大学实验医学系肺生物学。

PMID： 26997628
预防性维修识别码：项目经理4823602
内政部： 10.14814/phy2.12727

摘要

特发性肺纤维化（IPF）是一种预后严重的隐匿性疾病，其特征是异质性纤维化，纤维化区域密集，周围是非纤维化的正常组织，被认为反映了一种暂时性发展。病因尚未完全阐明，但据信涉及异常伤口愈合。胚胎信号通路，包括Wnt信号通路，在伤口愈合中被重新激活，因此我们旨在研究Wnt信号，并假设Wnt信号与纤维化程度相对应。包括来自10名IPF患者的材料（4例诊断活检和6例捐赠肺），并与健康对照组（n=7）进行比较。我们在组织学上研究了不同程度纤维化的肺实质中Wnt信号标志物（β-catenin、Wnt3a、ICAT、Wnt5a/b、DAAM1和NLK）。我们的结果表明，Wnt信号在正常薄壁组织中已经发生了显著改变（P<0.05）。与健康肺相比，IPF中Wnt3a和ICAT的表达降低（均P<0.01），而β-catenin、Wnt5a/b、DAAM1和NLK的表达增加（均P<0.05）。与IPF中的正常薄壁组织相比，致密纤维化中ICAT进一步降低（P<0.001）。根据我们的结果，我们得出结论，从Wnt的角度来看，IPF中没有正常的实质，Wnt信号与纤维化程度相对应。此外，β-catenin和Wnt5a出现偶联，可能与β-catentin抑制作用减弱有关。我们认为，β-连环蛋白、ICAT和Wnt5a/b之间的相互作用可能是一个重要的研究领域和潜在的治疗干预靶点。

关键词：ICAT；Wnt信号；Wnt5a；特发性肺纤维化；β‐连环蛋白。

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数字

图1
本研究中描述的不同隔间的图解图像和特定结构的放大图（A）*健康：*对照受试者的健康软组织（B），*正常：*外观正常的薄壁组织国际收支基金没有发现所有患者IPF公司样品（C），*边框：*靠近纤维密集区的边界区，或纤维密集区和外观正常组织之间的边界区（D），*密度：*致密的纤维化实质，除了散在的气道和血管（E）外，几乎没有结构，炎症：带有浸润单核细胞的炎症区（F）。特定结构的高倍图像；健康的肺实质（G）和外观正常的肺实质IPF公司患者（H）的超微结构非常相似。在边缘区，肺泡隔增厚（I），发现小结节性病灶（J）。在边缘区（J）和上覆的纤维密集区（K）均发现肺泡上皮发生改变。在纤维密集区，未发现肺泡结构（K，L）。B中的比例尺代表20μm，适用于图像B–F，G中的比例尺代表30μm，适用于图像G–L。

图2
β-catenin双重染色。几种双重染色β进行连环蛋白检测以研究激活的细胞类型。这些双重染色显示β连接蛋白（所有图像中的红色染色）与促表面活性剂蛋白C（A）、泛细胞角蛋白（B）、波形蛋白（C）、，荷兰克朗（D）、和国际癌症联合会（E） ●●●●。这些抗体都用Cy3（黄色标记）显示，并且DAPI公司（蓝色）用于可视化细胞核。剔除二级抗体（F）的阴性对照没有显示阳性标记。βcatenin/vimentin阳性细胞（黄色细胞中的紫色核）也见于边界区（G）内的病灶以及与支气管上皮相关的平滑肌束（H）内。波形蛋白阳性上皮细胞（C）提示存在电子病历。有趣的是，β在细胞连接处/细胞膜（D、箭头和I）和细胞核内（A、B、C、D和E中的箭头）均发现了catenin。除D、E和I外，所有图像都是在边界区拍摄的，而D和E是在没有发现肺泡结构的致密纤维化组织中拍摄的，I显示细支气管。标记图像中的结构元素；线条表示薄壁组织之间的边界(*P（P）*)组织和肺泡(A类)除平滑肌束外的间隙(*性虐待*)和细支气管(B). 比例尺代表20μA–H中的m，50μI中的m，A中的比例尺适用于图像A–F。

图3
β‐catenin的表达，ICAT公司、Wnt3a、，DAAM公司1,荷兰克朗和Wnt5a，以及组织标签的代表性插图。Wnt3a、β-catenin和ICAT公司在健康肺中以及在纤维化肺的不同区域中（A）。在纤维密集区和边缘区n个=10，健康肺部n个所有参数均为6。外观正常的薄壁组织n个 = 6 (β‐连环蛋白，ICAT公司)或7（Wnt3a）；炎症n=8(β‐catenin），n个=9（Wnt3a），以及n个 = 10 (国际癌症联合会). Wnt5a的表达，DAAM公司1,荷兰克朗健康肺部以及纤维化肺的不同区域（B）。对于纤维密集区域n个=10，健康肺部n个所有参数均为6。外观正常的薄壁组织n个 = 8 (DAAM公司1),n个 = 6 (荷兰克朗Wnt5a）；边境地区n个 = 6 (DAAM公司1，Wnt5a），n个 = 7 (荷兰克朗Wnt5a）；n个 = 6 (荷兰克朗); 炎症n个 = 8 (达安1，Wnt5a），n个 = 7 (荷兰克朗). 炎症区域的变化是巨大的，可能是由于非常个别的炎症模式*表示与健康肺部相比的差异，§表示与正常外观区域相比的差异IPF公司肺。（§）标志着强烈的趋势*P（P）*= 0.05–0.07.

图4
组织分布的图解图像。被调查介质的组织分布；Wnt3a，β‐连环蛋白，ICAT公司，Wnt5a/b，DAAM公司1和荷兰克朗在所有健康的肺部以及IPF公司肺。在阴性对照组中，一级抗体被省略，所有可视化都是用轻而快地擦掉。比例尺代表30μm和适用于所有图像。

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1. Baarsma，H.A.、Konigshoff M.和Gosens R.，2013年。从配体分泌到基因转录的WNT信号通路：分子机制和药理学靶点。药理学。疗法。138:66–83.-公共医学
1. Chilosi，M.、Poletti V.、Zamo A.、Lestani M.、Montagna L.、Piccoli P.等人，2003年。特发性肺纤维化中Wnt/β-catenin通路异常激活。美国病理学杂志。162:1495–1502。-项目管理咨询公司-公共医学
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[4] Andreeva，A.、Lee J.、Lohia M.、Wu X.、Macara I.G.和Lu X.，2014年。上皮细胞接触处的PTK7‐Src信号调节肌动球蛋白的空间组织和平面细胞极性。Dev.Cell开发小组29:20–33。-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Baarsma，H.A.、Konigshoff M.和Gosens R.，2013年。从配体分泌到基因转录的WNT信号通路：分子机制和药理学靶点。药理学。疗法。138:66–83.-公共医学

[6] Baarsma，H.A.、Konigshoff M.和Gosens R.，2013年。从配体分泌到基因转录的WNT信号通路：分子机制和药理学靶点。药理学。疗法。138:66–83.-公共医学

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