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.2016年1月27日；36(4):1316-23.
doi:10.1523/JNEUROSCI.2336-15.2016。

抑制Rho激酶治疗进行性核上性麻痹和皮质基底细胞变性

埃里克·G·金特里 1, 本杰明·W·亨德森 1, 安德鲁·阿伦特 1, 马拉齿轮 2, 杨伯峰 三, 妮可·C·里德尔 4, 杰里米·赫斯科维茨 5
附属公司

抑制Rho激酶治疗进行性核上性麻痹和皮质基底细胞变性

埃里克·G·金特里等。 神经科学. .

摘要

进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）是一种神经退行性四重复tau病，无法治愈。降低致病性τ水平是治疗τ病的合理策略，但缺乏临床可用药物的治疗靶点。在此，我们报告了PSP和CBD大脑中Rho相关蛋白激酶（ROCK1和ROCK2）、p70 S6激酶（S6K）和哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）的蛋白水平增加。RNAi缺失ROCK1或ROCK2降低人神经母细胞瘤细胞中tau mRNA和蛋白水平。然而，在ROCK2敲除下观察到其他表型，包括S6K和磷酸化mTOR水平降低。通过结合自噬增强和tau mRNA减少，对神经元中Rho激酶的药物抑制可减少去污剂-可溶性和-不溶性tau。Fasudil是一种临床批准的ROCK抑制剂，通过在果蝇tau病模型中诱导自噬途径，抑制了粗糙眼表型并减轻了致病性tau水平。总之，这些发现突出了Rho激酶作为合理的治疗靶点来对抗PSP和CBD中的τ积累。

重要性声明：对进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底变性（CBD）的研究表明，降低致病性tau水平是治疗tau病的合理策略。在本报告中，Rho相关蛋白激酶（ROCK1和ROCK2）被确定为PSP和CBD的新靶点。我们表明，不溶性τ水平升高与PSP和CBD大脑中ROCK1和ROCK2增加有关，而细胞和动物模型的实验表明，ROCKs的药物抑制是一种基于机制的降低τ水平的方法。我们的研究将PSP和CBD大脑的真实变化与细胞模型联系起来，确定药物靶点，并在体内测试治疗效果。

关键词：果蝇；岩石；Rho激酶；自噬；τ；tau病。

PubMed免责声明

数字

图1。
图1。
PSP和CBD大脑中ROCK、mTOR和S6K增加。A–D、来自对照组（CTL）、PSP或CBD大脑的代表性免疫印迹。E–J公司，免疫印迹密度分析。每种情况都表示为一个单独的数据点，直线表示平均值。电子, *第页=0.0258**第页= 0.0080.G公司, **第页= 0.0018, ***第页≤ 0.0001.H（H）, *第页= 0.0235, ***第页= 0.0001.我, **第页= 0.0073, ***第页= 0.0004.J型, ***第页< 0.0001.K（K）,L（左），相关系数(我)和第页值(ii（ii）)用于PSP和CBD案例。澳大利亚，任意单位。
图2。
图2。
ROCK2对τ的作用需要ROCK2激酶活性。与模拟或干扰（SCR）对照相比，激酶敲除的代表性免疫印迹。除非另有说明，n个=每种条件下3次生物复制。A类，ROCK1 shRNA（R11和R12)还原τ(***第页=0.0003）和S6K(***第页= 0.0005). 岩石2 shRNA（R21和R22)减少的τ，S6K(***第页<0.0001）和pMTOR（归一化为总mTOR**第页=0.0016）。B类，R1级1(**第页=0.005）和R22(**第页=0.0026）降低相对tau mRNA水平。n个=每种条件下6次生物复制。C类，S6K击倒减少pmTOR和tau(***第页<0.0001）。D类，Tau在巴非霉素处理的样品中积累。可控硅*第页= 0.0228; R1级1, **第页= 0.0013; R2级1, **第页= 0.0057.电子，与R2相比，ROCK2表达逆转了S6K和tau水平1加矢量控制(***第页= 0.0002, ***第页=0.0004）或L121G(**第页= 0.0039, ***第页= 0.0001). 所有数据均表示为平均值±SEM的百分比。
图3。
图3。
药物抑制ROCKs可降低神经元中的tau。除非另有说明，n个=每种条件下3次生物复制。将tau和mTOR磷酸化的测量值分别标准化为总的tau和mTOR水平。的统计数据A类,ii–iv、和C类位于表2中。艾，显示了具有代表性的斑点。艾伊可溶性τ、不溶性τ和τ磷酸化的密度分析。Aiii公司，SR3677治疗后自噬相关标记物的密度测定分析。Aiv公司，SR3677治疗后LC3-II的密度测定分析。B类，SR3677降低tau mRNA水平（5μ米, 36%; 10微米米, 43%; 20 μ米, 38%; 40 μ米, 32%).n个=每种条件下6次生物复制。C类，显示了具有代表性的斑点。Fasudil治疗后可溶性τ、不溶性τ、τ磷酸化和LC3-II水平的密度分析。D类，Fasudil降低tau mRNA水平（20μ米, 22%; 40 μ米, 24%).n个=每个条件6个生物重复。电子，在指定剂量的Fasudil或SR3677处理下，未观察到细胞活力的显著变化。所有数据均表示为相对于模拟的平均值±SEM的百分比。
图4。
图4。
法舒地尔降低致病性τ是果蝇属tau病模型。A类，所示为典型的光学显微镜图像。雷帕霉素（Rapa）和法舒地尔（FAS）使粗糙眼表型降低33%(***第页=0.0002）和36%(***第页<0.0001）与模拟相比。B类，显示了典型的免疫印迹。雷帕霉素和法舒地尔降低4Rτ64%(***第页=0.0007）和65%(***第页=0.0003）。pTOR（归一化为总TOR）减少了57%(***第页=0.0002）和51%(***第页=0.0010）。参考（2）P减少51%(**第页=0.0014）和45%(**第页=0.0021）。n个=每种情况25–31只苍蝇。M、 模拟。所有数据均以平均值±SEM相对于模型的百分比表示。
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