Induction of CXCR2 ligands, stem cell-like phenotype, and metastasis in chemotherapy-resistant breast cancer cells

doi:10.1016/j.canlet.2015.12.011

.2016年3月28日；372(2):192-200.

doi:10.1016/j.canlet.2015.12.011。 Epub 2016年1月12日。

化疗耐药乳腺癌细胞CXCR2配体、干细胞样表型和转移的诱导

博纳·夏尔马¹, 米歇尔·瓦尼², 苏甘达·萨克塞纳², 吴凌云², 拉克什·K·辛格^三

附属公司

¹内布拉斯加州大学医学中心病理与微生物学系，东北奥马哈；威斯康星州麦迪逊市威斯康星大学医学与公共卫生学院，威斯康辛大学碳癌中心，医学系。
²内布拉斯加州大学医学中心病理与微生物学系，东北奥马哈。
^三内布拉斯加州大学医学中心病理与微生物学系，东北奥马哈；内布拉斯加州大学医学中心病理和微生物学系，内布拉斯加医学中心985900，Omaha，NE。电子地址：rsingh@unmc.edu。

PMID： 26797460
预防性维修识别码：项目经理4821546
DOI（操作界面）： 2016年10月10日/j.canlet.2015.12.011

化疗耐药乳腺癌细胞CXCR2配体、干细胞样表型和转移的诱导

博纳·夏尔马等。癌症快报. 2016.

.2016年3月28日；372(2):192-200.

doi:10.1016/j.canlet.2015.12.011。 Epub 2016年1月12日。

作者

博纳·夏尔马¹, 米歇尔·瓦尔尼², 苏甘达·萨克塞纳², 吴凌云², 拉凯什·辛格^三

附属公司

¹内布拉斯加州大学医学中心病理与微生物学系，东北奥马哈；威斯康星大学医学与公共卫生学院威斯康星大学卡本癌症中心医学系，威斯康星州麦迪逊。
²内布拉斯加州大学医学中心病理与微生物学系，东北奥马哈。
^三内布拉斯加州大学医学中心病理与微生物学系，东北奥马哈；内布拉斯加州大学医学中心病理和微生物学系，内布拉斯加医学中心985900，Omaha，NE。电子地址：rsingh@unmc.edu。

PMID： 26797460
预防性维修识别码：项目经理4821546
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摘要

CXCR2及其配体在肿瘤血管生成、治疗抵抗和进展中发挥着重要作用。在本研究中，我们研究了CXCR2配体是否对耐药细胞的生存优势和转移负责，并研究了阿霉素或紫杉醇耐药乳腺肿瘤细胞的潜在机制。我们的结果表明，耐药的Cl66细胞上调CXCR2配体，但下调CXCR2的表达。我们观察到使用这些耐药细胞的小鼠肿瘤生长延迟，但转移增加。此外，我们观察到阿霉素和紫杉醇耐药肿瘤细胞中干细胞和间充质标记物的差异上调。使用CXCR2配体中和来消除CXCR2信号轴会显著抑制耐药细胞的生长。总之，我们的数据表明，CXCR2配体、干细胞样和间充质表型的化疗特异性差异调节，以及耐药细胞的转移增强和靶向CXCR2信号传导，可能有助于规避乳腺癌的治疗耐药性。

关键词：CXCR2；趋化因子；干细胞；治疗抵抗。

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数字

**图1。化疗药物上调阿霉素和紫杉醇耐药的Cl66细胞中的CXCR2配体**
**A-D）**CXCR2配体CXCL1、CXCL3、CXCL5和CXCL7在Cl66、Cl66-Dox和Cl66-Pac细胞中的表达。E）实时PCR显示CXCR2受体在亲本和耐药Cl66细胞中的表达。F）免疫荧光显示CXCR2在Cl66、Cl66-Dox、Cl66-Pac细胞和4T1细胞中的蛋白水平。

**图2。阿霉素和紫杉醇耐药的Cl66细胞对阿霉素和红杉醇治疗不敏感，并且表达较高数量的CXCL1**
**A、 B）**显示使用MTT测定法在不同药物浓度下亲本细胞和耐药细胞之间的细胞活力比较的图。**C、 D）**图中显示了CXCL1蛋白在Cl66-Dox和Cl66-Pac细胞中的基本表达以及与ELISA检测的亲本Cl66细胞相比药物治疗浓度的增加。

**图3。注射耐药Cl66细胞的小鼠表现出肿瘤生长缓慢和转移率较高**
**A、 B）**BALB/c中的肿瘤生长动力学**（A）**和裸鼠**（B）**对于Cl66、Cl66-Dox和Cl66-Pac（n=5）注入细胞。C）表格显示了由Cl66、Cl66-Dox和Cl66-Pac细胞形成的肿瘤在BALB/c小鼠中的转移性肺结节数量。

**图4。与亲本Cl66细胞形成的肿瘤相比，耐药细胞（Cl66-Dox和Cl66-Pac）形成的肿瘤具有更高的增殖和血管生成能力**
A）BALB/c小鼠Cl66、Cl66-Dox和Cl66-Pac细胞形成的肿瘤中Ki67和CD31的免疫组织化学分析。B）肿瘤中Ki67的定量。对每个肿瘤切片中Ki67阳性的五个不同区域进行计数，并绘制平均值±SE。Cl66对Cl66-Dox p<0.001，Cl66对Cl66-Pac p<0.00，Cl66-Pacs对Cl66-Box p=0.002。C）肿瘤中CD31的定量。对每个肿瘤切片中CD31阳性的五个不同区域进行计数，并绘制平均值±SE。Cl66对Cl66-Pac和Cl66-Dox对Cl66-Pac p<0.001。

**图5。耐药细胞（Cl66-Dox和Cl66-Pax）形成的肿瘤与亲本Cl66细胞形成的肿瘤相比，其干细胞标记物的表达水平更高**
A）Oct4的相对表达，**（B）**Sca1和**（C）**实时PCR检测亲本Cl66与耐药Cl66-Dox和Cl66-Pac细胞形成的肿瘤中的ALDH1。D）ALDH1酶法检测亲本Cl66和耐药Cl66-Dox及Cl66-Pac细胞中ALDH1的表达*在体外*二乙氨基苯甲醛（DEAB）是ALDEFLOUR的抑制剂，用作每个细胞系的阴性对照。E。RT-PCR检测多药耐药泵基因ABCB1在Cl66亲本及耐药Cl66-Dox和Cl66-Pac细胞中的表达。

**图6。药物-耐药的Cl66细胞表现出从上皮向间充质表型的转变**
A）照片显示*在体外*亲本Cl66、Cl66-Dox和Cl66-Pac细胞的细胞形态。B）RT-PCR检测波形蛋白和E-钙粘蛋白在Cl66亲本和耐药细胞Cl66 Dox和Cl66 Pac中的表达。波形蛋白**（C）**和(D）免疫荧光法检测亲本Cl66、Cl66-Dox和Cl66-Pac细胞中β-catenin蛋白的表达。蓝色代表DAPI，而红色代表波形蛋白的cy3（C）和β-连环蛋白**（D）**.

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