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.2015年11月10:217:170-82。
doi:10.1016/j.jconrel.2015.08.048。 Epub 2015年9月1日。

一种用于癌症治疗和成像的具有高比药物负载量的放射治疗纳米颗粒

安德鲁·萨特利 1, 宏远 2, 叶黄（Leaf Huang） 三
附属公司

一种用于癌症治疗和成像的高比药量放射治疗纳米颗粒

安德鲁·萨特利等。 J控制释放. .

摘要

我们基于多功能磷酸钙（LCP）纳米粒子输送平台开发了一种输送模型放射性核素（177）Lu的热纳米颗粒。（177）Lu-LCP的表征表明，放射性核素负荷可以增加几个数量级，而不会影响（177。选择（177）Lu作为模型放射性核素，除了通过（177Lu-LCP在两种皮下异种移植瘤模型中显示出显著的体内抑瘤作用。微环境和细胞毒性研究表明，（177）Lu-LCP通过双链DNA断裂导致凋亡细胞死亡而抑制肿瘤生长，同时导致肿瘤微环境重塑为更紊乱、更少恶性的表型。

关键词：癌症；高比药量；纳米粒子；治疗师。

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数字

图1
图1
177Lu-LCP配方。A） 描述一般配方程序的示意图。B） 最终TEM图像177Lu-LCP。C） 最终TEM图像177使用醋酸铀酰阴性染色的Lu-LCP。比例尺表示100 nm。
图2
图2
177增加镥水平时的Lu-LCP封装效率。177Lu EE大约从1:100 Lu:Ca开始下降，n=2–3。
图3
图3
177不同Lu:Ca输入下的Lu-LCP形态。A–F）TEM图像177不同Lu输入下的Lu-LCP。G） 输出Lu百分比177Lu LCP基于Lu:Ca输入，通过能量色散X射线光谱（EDS）计算*未检测到Lu；可忽略的小LCP群体
图4
图4
177Lu-LCP药代动力学和生物分布。A） 静脉注射的PK曲线177Lu-LCP适用于两室模型；n=5。B） 静脉注射177Lu-LCP或免费177氯甲烷三; n=3-4。将H460肿瘤和UMUC3/3T3（U/T）肿瘤接种于不同小鼠皮下*免费BD177未在H460荷瘤小鼠中测试Lu。
图5
图5
注射乌司他丁后24小时裸鼠左侧皮下UMUC3/3T3肿瘤的SPECT/CT图像177Lu-LCP（图5A-E）或自由177Lu（图5F–H）。小鼠狭缝准直器用于全身成像：A）左矢状，B）冠状，C）中矢状，F）中矢形和G）冠状。在D）、E）和H）中使用针孔准直器获得更高分辨率的轴向和左矢状视图。177Lu-LCP在肿瘤、肝脏和脾脏中积累，而游离177Lu积聚在骨骼和肾脏中，但不在肿瘤中。
图6
图6
左翼皮下携带UMUC3/3T3肿瘤裸鼠的Cerenkov发光图像。注射2.5 mCi后24小时小鼠的发光图像（A）和普通照片（B）177Lu无导线心脏起搏器。注射2.5 mCi-free 24小时后小鼠的发光图像（C）和普通照片（D）177氯甲烷三.演示光学图像177Lu-LCP在肝脏、脾脏和肿瘤中积累，而游离177氯甲烷三主要积聚在脊椎。数据由IVIS光学系统采集。
图7
图7
体内两种皮下异种移植瘤模型的肿瘤生长抑制。非放射性175Lu被加载到LCP NP中，作为车辆控制。每只小鼠在第0天静脉注射一剂（箭头所示）。A） 补充小鼠3T3成纤维细胞的人类UMUC3膀胱癌。B） 人类H460非小细胞肺癌。初始肿瘤大小约为100–150 mm三; n=5–8；†p<0.03，p<5e-5，*p<0.015。
图8
图8
细胞毒性177体内Lu-LCP：用200μCi的177Lu-LCP或对照组在给药后1、2或4天被杀。图面板A显示带有或不带有DAPI（蓝色）的UMUC3/3T3肿瘤切片中的p-H2AX-阳性细胞（红色）。图面板B显示了含有和不含DAPI（蓝色）的肿瘤切片中的TUNEL阳性细胞（绿色）。图面板B中的截面取自图面板A中显示的相邻截面。对TUNEL或p-H2AX阳性细胞的五个代表性字段进行了量化。图面板A和B中显示的图像表示量化程度第三高的字段。平均值如图C所示：两天后p-H2AX最高上调（红色）177Lu-LCP处理，而最高TUNEL诱导（绿色）发生在4天后177Lu-LCP治疗*p<0.007**与对照组相比p<0.0005。比例尺=100μm。
图9
图9
UMUC3/3T3-GFP（绿色）肿瘤切片，肿瘤巢轮廓为白色。A）未经治疗的肿瘤。B）行t=2天后用冷DiI治疗-175Lu-LCP（红色）。C）行t=2天后用热DiI治疗-177Lu-LCP（红色）。D行）冷DiI治疗后2天的高倍图像-175Lu LCP（红色）。E）热DiI治疗后2天的高倍图像-177Lu-LCP（红色）；无组织的成纤维细胞结构不允许肿瘤巢的形成。每行显示每组的代表性照片，包括几个肿瘤和肿瘤切片。比例尺=A–C行300μm，D–E行50μm。
图9
图9
UMUC3/3T3-GFP（绿色）肿瘤切片，肿瘤巢轮廓为白色。A）未经治疗的肿瘤。B）行t=2天后用冷DiI治疗-175Lu-LCP（红色）。C）行t=2天后用热DiI治疗-177Lu-LCP（红色）。D行）冷DiI治疗后2天的高倍图像-175Lu-LCP（红色）。E）热DiI治疗后2天的高倍图像-177Lu-LCP（红色）；无组织的成纤维细胞结构不允许肿瘤巢的形成。每行显示每组的代表性照片，包括几个肿瘤和肿瘤切片。比例尺=A–C行300μm，D–E行50μm。
图10
图10
UMUC3/3T3肿瘤切片微环境结构t=4天后177Lu-LCP:A–D）UMUC3/3T3肿瘤切片中成纤维细胞标记物α-SMA（绿色）的染色。图A和图C显示了α-SMA在未经治疗的肿瘤和用177Lu无导线心脏起搏器；比例尺=200μm。白色虚线框在图B和D中放大；比例尺=20μm。E–H）未经治疗的肿瘤中的三色染色（E）或t=治疗后4天（F）。右下角的插入物G–H经过处理，显示出胶原蛋白染色的更为孤立的视图。箭头显示区域在插入中的位置。比例尺=50μm。
图11
图11
t=2天时DiI分布的量化：A）给予DiI的UMUC3/3T3-GFP肿瘤-177Lu无导线心脏起搏器；标尺=500μm；B） 从面板A隔离DiI信号；C） 热图显示每个细胞与其最近的Lu-LCP的距离，其中黑色和蓝色区域显示细胞和粒子之间的近距离区域；D） Lu-LCP相对细胞距离的量化；n=1.75×1068段细胞；n=4个截面177Lu-LCP和175Lu-LCP。
图11
图11
t=2天时DiI分布的量化：A）给予DiI的UMUC3/3T3-GFP肿瘤-177Lu-LCP；标尺=500μm；B） 从面板A隔离DiI信号；C） 热图显示每个细胞与其最近的Lu-LCP的距离，其中黑色和蓝色区域显示细胞和粒子之间的近距离区域；D） Lu-LCP相对细胞距离的量化；n=1.75×1068段细胞；n=4个截面177Lu-LCP和175Lu-LCP。
图12
图12
用250μCi治疗12天后，健康裸鼠器官固定、切片并用苏木精和伊红染色177用于测试累积毒性的Lu-LCP或对照。在用177Lu-LCP。比例尺=150μm。
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