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.2015年5月；138（第5部分）：1167-81。
doi:10.1093/brain/awv039。 Epub 2015年3月9日。

神经元特异性抗氧化剂OXR1延长肌萎缩侧索硬化小鼠模型的生存期

凯文·X·刘 1, 本杰明·爱德华兹 1, 希娜·李 1, 马特·杰·菲内利 1, 本-戴维斯 2, 凯·E·戴维斯 三, 彼得·L·奥利弗 三
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神经元特异性抗氧化剂OXR1延长肌萎缩侧索硬化小鼠模型的生存期

凯文·X·刘等。 大脑. 2015年5月.

摘要

肌萎缩侧索硬化症是一种破坏性的神经退行性疾病，其特征是脊髓运动神经元的逐渐丧失。虽然对该病的病因机制仍知之甚少，但氧化应激是肌萎缩侧索硬化症的核心组成部分，并导致运动神经元损伤。最近，抗氧化1（OXR1）已成为氧化应激反应中神经元存活的关键调节因子，并在肌萎缩侧索硬化症患者的脊髓中上调。在这里，我们通过将一种新的转基因小鼠系与SOD1（G93A）肌萎缩侧索硬化小鼠模型杂交，验证了OXR1是肌萎缩侧索性硬化发病过程中的关键神经保护因子的假设。有趣的是，我们报告OXR1的过度表达显著延长了SOD1（G93A）小鼠的生存期，改善了运动障碍，并延迟了脊髓和肌肉的病理变化。此外，通过对SOD1（G93A）小鼠脊髓的转录组分析，我们发现神经元中OXR1的过度表达显著延迟了非细胞自主神经炎症反应、经典补体系统激活和STAT3激活。综上所述，这些数据确定OXR1是SOD1介导的肌萎缩侧索硬化症发病机制和疾病进展的第一个神经元特异性抗氧化剂调节剂，并表明OXR1可能成为未来治疗策略的新靶点。

关键词：ALS；炎症；运动神经元病；神经变性；氧化应激。

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数字

无
氧化应激是肌萎缩侧索硬化症（ALS）运动神经元损伤的关键因素。线路接口单元等。表明抗氧化性1(氧气1)在ALS小鼠模型中，神经细胞减少病理变化并延长寿命。控制OXR1水平可能对神经退行性疾病有治疗益处。
图1
图1
Tg（千克）(项目-Oxr1)小鼠在神经元中特异性地过表达OXR1。(A类)项目-Tg的western blot显示，早在胚胎第13.5天（E13.5），启动子就驱动HA标记的全长OXR1在脊髓中过度表达(项目-Oxr1)与野生型（+/+）相比，小鼠（+/OXR1）。(B类)典型的western blot显示脊髓OXR1表达增加5倍(箭头)与野生型相比，在+/OXR1小鼠中。用抗HA重制相同的膜，以显示HA标记的全长OXR1和抗β-肌动蛋白作为定量的负荷控制；数值为平均值±SEM(n个=每个基因型3个***P（P）<0.001，双尾学生t吨-测试）。带的尺寸与(A类). (C类)神经元标志物NeuN的免疫组织化学染色(箭头)和HA标记的OXR1，在脊髓中，证明项目-在+/OXR1小鼠中，启动子驱动的OXR1过度表达是神经元特有的。比例尺=50µm。P1=出生后第1天；WB=蛋白印迹。
图2
图2
OXR1的神经元过度表达延长了SOD1的寿命G93A公司老鼠。生存率的Kaplan-Meier对数秩检验表明OXR1过度表达增加了中位生存率(A类)SOD/+雌鼠为149天，SOD/OXR1雌鼠为178天；和(B类)SOD/+雄鼠为149天，SOD/OXR1雄鼠为174天(n个=每性别每基因型10-12）。(A类和B类)Mantel-Cox检验的生存曲线存在显著差异，P（P）< 0.0001 (χ2=24.99），男性P（P）< 0.0001 (χ2=22.05）。OXR1过度表达可延迟疾病发作，这取决于最大体重的年龄(C类)SOD/+雌鼠为106天，SOD/OXR1雌鼠为122天；和(D类)从SOD/+雄性的110天到SOD/OXR1雄性的122天。OXR1过度表达减缓疾病进展，这取决于疾病发病至终末期的时间(E类)SOD/+雌性大鼠43天到SOD/OXR1雌性大鼠53天；和(F类)从SOD/+雄性的37天到SOD/OXR1雄性的48天。(C类–F类)数值为平均值±SEM(n个=9–16每性别每基因型*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001; 双尾学生测验）。
图3
图3
SOD1中OXR1的神经元过度表达改善运动功能和运动神经元存活G93A公司老鼠。(A类)SOD/OXR1雌性和(B类)与SOD/+雌性和雄性相比，雄性在加速Rotarod上的运动表现分别有所改善。(A类和B类)数值为各时间点存活小鼠运动性能（秒）的平均值±SEM(n个=在第60-120天，每种基因型每性别9-11人，以及n个=135–165天到期动物达到终末期时，每种基因型每性别6–11只*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001，Mann-Whitney U试验）。第90天匹配腰椎脊髓横截面的Nissl染色运动神经元的代表性图像(C类)和第135天(E类). 第90天腰椎脊髓横截面的运动神经元存活计数(D类)和第135天(F类); 数值为平均值±SEM(n个=每个基因型3-4个*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01; 单向方差分析，带Tukey's事后（post-hoc）测试）。比例尺=100µm。(G公司)蛋白质印迹显示HMOX1（HO-1，箭头)SOD/OXR1小鼠。用抗β-肌动蛋白作为定量的负荷控制，对同一膜进行再增殖；数值为平均值±SEM(n个=每个基因型3个*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01; 单向方差分析，带Tukey's事后（post-hoc）测试）。(H（H）)脊髓中HMOX1和NeuN的免疫组织化学染色显示神经元中HMOX1的表达。比例尺=30µm。P90=产后90天；P135=产后135天；WB=蛋白印迹。
图4
图4
SOD1中OXR1的神经元过度表达延迟肌肉病理G93A公司ALS小鼠。(A–C)SOD/OXR1雌性大鼠肌肉力量显著提高(克)在握力测试中，与SOD/+雌性相比(C类)第120天（第120页），但不在(A类)第60天（第60页）或(B类)第90天（第90页）。(D类–F类)在抓握力测试中，与处于(F类)第120天，但不是在(D类)第60天或(E类)第90天。(A类–F类)数值为平均值±SEM(n个=每种基因型12–24个***P（P）<0.001，Mann-Whitney U试验）。(G公司和H（H）)与SOD/+小鼠相比，SOD/OXR1小鼠在(G公司)第90天和(H（H）)第135天。(G公司和H（H）)数值为平均值±SEM(n个=每个基因型3–6个*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，双尾学生测验）。(我)在第135天，苏木精和伊红（H&E）染色的腓肠肌纤维的代表性图像。(J型)第90天，与野生型（+/+）、+/OXR1和SOD/OXR1小鼠相比，SOD/+小鼠的趾长伸肌（EDL）增加了IIA型纤维，减少了IIB型纤维。数值为平均值±SEM(n个=每个基因型4-6个**P（P）<0.01，双向方差分析，其次是Bonferroni事后（post-hoc）测试）。
图5
图5
神经元OXR1过度表达延迟SOD1的早期转录组变化G93A公司脊髓。(A类)维恩图显示了微阵列分析中常见的表达重叠，以识别63个“拯救”基因；那些发生了重大变化的(P（P）≤0.05），在SOD/+脊髓中增加了1.3倍，但没有显著变化(P（P）>0.05），或在校正多次比较后的第90天在SOD/OXR1脊髓中减少<1.2倍。(B类)第90天被神经元OXR1过度表达“拯救”的所有基因的标准化信号强度值的热图。(C类)通路分析表明神经元OXR1过度表达延迟SOD1G93A公司-在第90天诱导不同分子途径的变化。已识别路径的重要性以对数表示(P（P）-值），其中P（P）≤0.05 is–log(P（P）-值）≥1.3。
图6
图6
神经元OXR1过度表达降低SOD1的神经炎症G93A公司脊髓。(A类–C类)SOD1标准G93A公司-诱导表达Ctss公司定量RT-PCR显示，SOD/OXR1小鼠在第60、90和135天脊髓中的神经炎症标记物减少。(D类–F类)诱导表达姆佩格1SOD1中的巨噬细胞标志物G93A公司定量RT-PCR显示，在第90天（P90）和第135天（P135）OXR1的过度表达降低了脊髓。(G公司–J型)在匹配的腰椎脊髓切片上对GFAP进行免疫组织化学染色，结果表明，与SOD/+小鼠相比，SOD/OXR1小鼠在第90天和第135天的星形胶质细胞增生显著减少。(K（K）–M（M）)诱导表达Cd68，SOD中微胶质增生症的标志物G93A公司定量RT-PCR显示，SOD/OXR1小鼠在第90天和第135天的脊髓显著减少。(N个–O（运行）)在第135天，与SOD/+小鼠相比，SOD/OXR1小鼠腰椎脊髓匹配切片上CD68的免疫组织化学染色显示微胶质增生减少。数值为平均值±SEM[n个=每个基因型3-5个(A类–F类和K（K）–M（M）),n个=每个基因型3个(G公司–J型和N个–O（运行）); *P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001，Tukey’s的单因素方差分析事后（post-hoc）测试]。比例尺=100µm。
图7
图7
神经元OXR1过度表达延迟SOD1脊髓神经炎症通路的激活G93A公司ALS小鼠。(A类–C类)SOD1标准G93A型诱导基因激活C1qa公司编码C1qα成分，在第90天（P90）和135天（P135）SOD/OXR1小鼠中降低。(D类)免疫沉淀法显示SOD1中磷酸化STAT3的诱导表达G93A公司在第90天，由于OXR1的过度表达，脊髓减少。p-STAT3的量化，数值为平均值±SEM(n个=每个基因型5个*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，Tukey's单因素方差分析事后（post-hoc）测试）。用抗STAT3重复相同的印迹。来自总细胞裂解物的STAT3和β-肌动蛋白的表达控制也来自一个独立的印迹。完整的斑点图像如所示补充图3P–S. (E类和G公司)SOD1标准G93A公司诱导活化维姆在第90天和第135天，SOD/OXR1小鼠中STAT3的靶点显著降低。(A类–C类和E类–G公司)数值为平均值±SEM(n个=每个基因型3-5个*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001，Tukey's单因素方差分析事后（post-hoc）测试）。IP=免疫沉淀；WB=蛋白印迹。
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