Vascular pathology of 20-month-old hypercholesterolemia mice in comparison to triple-transgenic and APPSwDI Alzheimer's disease mouse models

doi:10.1016/j.mcn.2014.10.006

.2014年11月：63:83-95。

doi:10.1016/j.mcn.2014.10.006。

20个月龄高胆固醇血症小鼠与三转基因和APPSwDI阿尔茨海默病小鼠模型的血管病理学比较

林赛·A·霍斯菲尔德, 尼娜·达席尔, 格雷格·奥尔德, 英格丽德·斯特伦伯格, 克里斯蒂安·亨佩尔

PMID： 25447943
PMCID公司： PMC4311145型
内政部： 2016年10月10日/j.mcn.2014.10.006

20个月龄高胆固醇血症小鼠与三转基因和APPSwDI阿尔茨海默病小鼠模型的血管病理学比较

林赛·A·霍斯菲尔德等。分子细胞神经科学. 2014年11月.

.2014年11月：63:83-95。

doi:10.1016/j.cn.2014.10.006。

作者

林赛·A·霍斯菲尔德, 尼娜·达席尔, 格雷格·奥尔德, 英格丽德·斯特伦伯格, 克里斯蒂安·汉佩尔

PMID： 25447943
PMCID公司： PMC4311145型
内政部： 2016年10月10日/j.mcn.2014.10.006

摘要

一些研究表明，血浆胆固醇水平升高（即高胆固醇血症）是晚发性阿尔茨海默病（AD）的危险因素。然而，目前尚不清楚高胆固醇血症如何影响AD病理的发生和发展。为了确定高胆固醇血症在AD各阶段的作用，我们评估了高胆固醇饮食（5%胆固醇）对野生型（WT；C57BL6）和三转基因AD（3xTg-AD；Psen1、APPSwe、tauB301L）小鼠在7个月、14个月和20个月时的影响。转基因APP-瑞典/荷兰/爱荷华州AD小鼠模型（APPSwDI）被用作对照，因为这些动物在病理学上更容易加速，并且已知其表现出广泛的斑块沉积和脑淀粉样血管病。在这里，我们描述了高胆固醇饮食对以下方面的影响：（1）认知功能和压力，（2）AD相关病理，（3）神经炎症，（4）血脑屏障破坏和心室大小，以及（5）血管功能障碍。我们的数据表明，高饮食胆固醇会增加体重，轻微损害认知功能，促进胶质细胞活化和补体相关通路，增强血液衍生蛋白的渗透，并改变血管完整性，但它不会诱发与AD相关的病理。虽然正常饮食的3xTg-AD小鼠在20个月大时除了表现出严重的认知障碍和神经炎症外，还表现出典型的AD样病理，但血管改变不太明显。MRI未发现微出血，但心室增大。另一方面，喂食高胆固醇饮食的三转基因AD小鼠不能存活超过14个月。我们的数据表明，胆固醇不会显著增强AD相关的病理学，也不会对认知造成显著损害。然而，高胆固醇饮食明显增加应激相关的血浆皮质酮水平以及一些血管病变。总之，我们的发现首次证明了长期高胆固醇饮食，并对其在脑血管病和AD相关疾病不同阶段的影响进行了检查。

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图1
高胆固醇饮食对学习（A-C）和记忆（E-F）的影响。在野生型（WT）和三转基因AD（3xTg-AD）动物中，使用win-shift程序在诱饵8臂放射状迷宫中评估空间记忆（A-C）和学习（D-F），这些动物喂食正常或5%胆固醇饮食7个月、14个月和20个月。记忆和学习通过重复条目数（A&D）和工作记忆错误数（B&E）进行评估。视察的武器总数也被评估为内部控制（C&F）。学习评估后一周进行记忆测试。数值代表平均访视次数或误差±SEM。每组检查五只动物。使用多变量和/或单因素方差分析和Fisher LSD事后检验进行统计分析。符号表示各组之间与WT相比的显著差异（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）。

图2
高胆固醇饮食对野生型（WT）和三转基因（3xTg）AD小鼠β淀粉样蛋白和tau病理学的影响。野生型（WT；A、B、E、F）和三转基因AD（3xTg-AD；C、G、H）小鼠以正常（A、C、E、G）或5%胆固醇饮食（B、F、H）喂养7、14和20个月。APPSwDI小鼠（12个月龄）被用作斑块沉积（D）的阳性对照。在不同的时间点，收集大脑，切片（40μm），并对其进行β-淀粉样蛋白（Aβ4-5 kD；A–D，I）或磷酸-金（E–H）染色。Aβ阳性斑块在APPSwDI小鼠中最为显著（D）。在3xTg-AD小鼠（G）中可见磷酸τ神经元，并且胆固醇饮食（H）使其增强。显示的图像是从20个月大的动物身上拍摄的，除了3xTg-AD+Chol动物（H），它们只存活了14个月。定量分析显示神经元间Aβ4-5kD染色（I）、Aβ1-16染色（J）和磷酸化染色（K）。小组K中解释了不同的治疗方法（代表动物组的条形标签）。对每只动物的三到四个脑切片进行了评估。数值代表平均值±SEM。每组检查五只动物。采用单因素方差分析和Fisher LSD事后检验进行统计分析。符号表示组间与WT（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）或3xTg-AD（#p<0.05.）相比存在显著差异。A中的比例尺=50μm（A–H）。

图3
高胆固醇饮食对神经炎症的影响。野生型（WT）（A，E，I）和三重转基因AD（3xTg AD；C，G，K）喂食5%胆固醇饮食（B，F，J）7个月、14个月和20个月。APPSwDI小鼠（12个月龄）作为阳性对照（D，H，L）。在不同的时间点，收集大脑，切片（40μm），并对免疫相关细胞和成分进行染色：星形胶质细胞标记物GFAP（A–D）、小胶质细胞/巨噬细胞标记物Iba1（E–H）和补体亚成分C1q（I–L）。所示图像取自20个月大的动物，但APPSwDI动物（D、H、L）除外，这些动物均为12个月大。定量分析显示GFAP（M）、Iba1（N）和C1q（O）。不同的治疗方法（条形标签）在面板M中进行了说明。对每只动物的三到四个脑切片进行了评估。数值代表皮层GFAP或Iba1阳性细胞或C1q病变的平均数±SEM。每组检查五只动物。采用单因素方差分析和Fisher LSD事后检验进行统计分析。符号表示各组之间与WT（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）或3xTg-AD（#p<0.05.）相比的显著差异。比例尺=100μm（E–L）、200μm（A–D）和140μm（A-D插图）。

图4
血浆蛋白渗透小鼠喂食高胆固醇饮食。野生型（WT；A，B，E，F）和三转基因AD（3xTg-AD；C&G）小鼠连续7个月、14个月和20个月喂食5%胆固醇饮食（B&F）。APPSwDI小鼠（12个月龄）作为阳性对照（D&H）。在不同时间点，通过皮层和海马的抗鼠IgG染色（A-D）或载脂蛋白E（ApoE）免疫反应性（E-H）评估血脑屏障的破坏。除非另有说明，所示图像取自20个月大的动物。定量分析显示抗鼠IgG（I&J）或ApoE（K）。不同的治疗方法（条形标签）在面板I中进行了解释。对每只动物的三到四个脑切片进行了评估。数值表示IgG损伤的平均数或IgG/ApoE半定量染色强度±SEM。每组检查五只动物。采用单因素方差分析和Fisher LSD事后检验进行统计分析。符号表示组间与WT相比存在显著差异（*p<0.05，***p<0.001）。比例尺=100μm（A-H）和150μm（A–H插入）。

图5
侧脑室扩大的MRI检测。对野生型（WT）和三转基因（3xTg）AD动物进行侧脑室大小的MRI分析，这些动物喂食正常或5%胆固醇饮食7、14和20个月。WT小鼠（A）的侧脑室大小正常，而3xTg-AD小鼠（B）在14个月龄时海马水平的侧脑室内增大。APPSwDI小鼠在12个月大时心室大小没有明显变化（C）。不幸的是，Fomblin油泄漏到3xTg-AD小鼠的扩大心室中（B）使其变黑，否则心室在T2*序列中显示为白色。统计分析表明，基因型(*F类_{4, 61}*=3.267，p<0.05，双向方差分析），但时间对侧脑室大小在脑角水平无影响。APPSwDI小鼠的心室明显小于喂食胆固醇的WT和3xTg-AD小鼠（p<0.05）（D）。数值代表平均值±SEM。每组检查五只动物。使用双向方差分析和Bonferroni事后检验进行统计分析。符号表示各组之间与WT相比的显著差异（*p<0.05）。A中的比例尺=1.7 mm（A–C）。

图6
喂食高胆固醇饮食的小鼠的血管病理学。在7个月、14个月和20个月时，对野生型（WT）（A&E）、三重转基因3xTg（C&G）、喂食5%胆固醇饮食（B&F）的WT小鼠和喂食5%甘油饮食（未显示）的3xTg-AD小鼠进行分析。APPSwDI小鼠（12个月龄）作为阳性对照（D&H）。使用IV型胶原（A-D）和转谷氨酰胺酶-2（tTG-2，E-H）染色评估血管形态和血管病理。定量分析显示抗鼠胶原蛋白IV（I）或tTG-2（J&K）。面板K中解释了不同的治疗方法（条形标签）。对每只动物的三到四个脑切片进行了评估。数值代表平均外径、血管分支或长度或血管或病变±SEM。每组检查五只动物。采用单因素方差分析和Fisher LSD事后检验进行统计分析。符号表示各组之间与WT相比的显著差异（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）。比例尺=100μm（A–D）、200μm（E–H）和80μm（E-H插入）。

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