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.2014年5月7日;25(7):542-7.
doi:10.1097/WNR.000000000142。

GRK5功能障碍通过胆碱能活性受损加速APP(swe)小鼠tau过度磷酸化

附属公司

GRK5功能障碍通过胆碱能活性受损加速APP(swe)小鼠tau过度磷酸化

Yun Zhang(张云)等。 神经报告. .

摘要

最近的研究表明,G蛋白偶联受体激酶5(GRK5)缺陷在早期阿尔茨海默病的发病机制中起着重要作用。轻度可溶性β-淀粉样蛋白积聚可导致GRK5的膜(功能)降低和胞浆水平升高。GRK5功能失调会损害突触前毒蕈碱2(M2)自身受体的脱敏,从而导致突触前M2过度活动并抑制乙酰胆碱(ACh)的释放。GRK功能障碍也会促进一个有害循环,进一步增加β淀粉样蛋白的积累,并加剧海马中tau的过度磷酸化。然而,通过靶向tau过度磷酸化导致GRK5功能障碍的致病作用尚不清楚。在这里,我们不仅检测了老年APP(swe)小鼠(11个月龄)海马中GRK5膜(功能性)减少和胞浆水平升高,而且还检测了过度磷酸化tau水平升高。此外,蛋白激酶C(PKC)和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)活性在发生GRK5易位的老年APP(swe)小鼠海马中的位置发生了变化。此外,用选择性M2拮抗剂美索曲明治疗,部分纠正了野生型对照小鼠和GRK5-功能失调APP(swe)小鼠在海马ACh释放、PKC和GSK3β活性以及tau过度磷酸化方面的差异。相反,GSK3β抑制剂氯化锂显著降低GRK5缺陷APP(swe)小鼠的tau过度磷酸化,但未能增强GRK5缺损APP(swe)小鼠海马的PKC活性和ACh释放。总之,这些发现表明,GRK5功能障碍通过受损的胆碱能活性激活GSK3β,加速了APP(swe)小鼠的tau过度磷酸化。

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