Loss of vascular endothelial growth factor A (VEGFA) isoforms in the testes of male mice causes subfertility, reduces sperm numbers, and alters expression of genes that regulate undifferentiated spermatogonia

doi:10.1210/en.2013-1363

。2013年12月；154(12):4790-802.

doi:10.1210/en.2013-1363。 Epub 2013年10月29日。

雄性小鼠睾丸中血管内皮生长因子A（VEGFA）亚型的缺失会导致生育能力低下，精子数量减少，并改变调节未分化精原细胞的基因表达

宁夏路¹, 凯文·萨金特, 黛布拉·T·克隆普顿, 威廉·波迈尔, 凡妮莎·M·布劳尔, 蕾妮·M·麦克菲, 约翰·斯韦伯, 拿破仑·费拉拉, David W Silversides公司, 安德烈亚·斯库普

附属机构

PMID： 24169552
预防性维修识别码：项目经理3836063
内政部： 2013-1363年10月21日

雄性小鼠睾丸中血管内皮生长因子A（VEGFA）亚型的缺失会导致生育能力低下，精子数量减少，并改变调节未分化精原细胞的基因表达

宁夏路等。内分泌学。 2013年12月。

。2013年12月；154(12):4790-802.

doi:10.1210/en/2013-1363。 Epub 2013年10月29日。

作者

宁夏路¹, 凯文·萨金特, 黛布拉·T·克洛普顿, 威廉·波迈尔, 凡妮莎·布劳尔, 蕾妮·M·麦克菲, 约翰·斯韦伯, 拿破仑·费拉拉, David W Silversides公司, 安德烈亚·斯库普

隶属关系

¹内布拉斯加州大学林肯分校动物科学系，NE 68583-0908。acupp2@unl.edu。

PMID： 24169552
预防性维修识别码：项目经理3836063
内政部： 2013-1363年10月21日

摘要

血管内皮生长因子A（VEGFA）亚型治疗已被证明可以改变精原干细胞的稳态。因此，我们生成了pDmrt1-Cre；Vegfa（-/-）（敲除，KO）小鼠通过将pDmrt1-Cre小鼠与漂浮的Vegfa小鼠杂交，以测试Sertoli和生殖细胞中所有Vegfa亚型的丢失是否会损害精子发生。第一次交配时，KO雄性花了14天的时间让对照雌性怀孕（P<.02），并且在随后的所有分娩间隔中都倾向于花更长的时间（9天；P<.07）。杂合雄性每窝产下的幼崽较少（P＜.03），第一窝后雌性需要更长的10天才能怀孕（P＜.05），这表明生育能力的丧失更加严重。收集了6个月龄雄性小鼠的生殖器官。KO雄性睾丸附睾体中每个小管的精子较少（P<0.001），ZBTB16染色的未分化精原细胞较少（P<0.003）。在KO雄性大鼠中，Bcl2（P<0.02）、Bcl2:Bax（P<0.0 2）、Neurog3（P<0.007）和Ret的睾丸mRNA丰度更大（P=0.0005），Sin3a的趋势更大，Foxo1总量的趋势降低（P<.07）。CD31和VE-Cadherin的免疫荧光在睾丸血管中无差异；然而，CD31-阳性染色仅在KO睾丸的未分化精原细胞中可见。因此，支持细胞和生殖细胞中VEGFA亚型的丢失改变了长期维持未分化精原细胞所必需的基因，最终减少精子数量并导致生育能力低下。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
在对照睾丸（a）、杂合睾丸（Het）和KO睾丸（C）中用panVEGFA抗体进行免疫组织化学。阴性对照睾丸在没有一级抗体（D）的情况下进行处理。以雄性作为每对（对照组、Het组、KO组）中第一个出现的雄性进行的生育试验的结果被分为从交配到第一次分娩的天数（E）、每个分娩间隔的平均天数（F）和每胎平均出生的幼崽数（G）。对于（E）中的Control×Control、Het×Control和KO×Control对，n分别为12、5和4。对于（F）和（G）中的Control×Control、Het×Control和KO×Control对，n分别为16、8和6。当*P（P）*< .05; †, 数据趋于显著（.05<*P（P）*< .1).

**图2。**
小鼠睾丸×200的荧光图像，聚焦于对照小鼠（A-F）和基因敲除小鼠（G-L）的小管和血管。CD31阳性染色呈绿色（A、D、G、J）。VE-CAD阳性染色为红色（B、E、H、K）。在共表达（C，F，I，L）的地方，两者的合并出现黄色。阴性对照组在没有初级抗体的情况下进行处理。图中是用FITC滤镜（M）、德州红滤镜（N）以及最终与背景融合（O）观看的阴性对照图像。

**图3。**
对照组（A，C）和KOs（B，D）附睾在×40和×100时的苏木精-伊红染色。对照组（E）和KO（F）附睾的插图为×400。表示对照组（n=20）和KO雄性（n=23）附睾体中每个小管的精子数（G）。*，当*P（P）*< .05.

**图4。**
×200对照组（A）、×400对照组（B）、×200杂合子（Het）（C）、×400Het（D）、×200KO（E）和×400KO（F）睾丸黑白切片苏木精-伊红染色。箭头表示生精上皮破裂。

**图5。**
对照组（A和C）和KO（B和D）睾丸横切面放大200倍后ZBTB16阳性染色。ZBTB16染色阳性的未分化精原细胞用红棕色染色表示。此外，还显示了对照组（n=24）和KO组（n/27）睾丸（E）之间每个小管中ZBTB16阳性未分化精原细胞的计数。*，当*P（P）*< .05.

**图6。**
调节未分化精原细胞基因的整个睾丸mRNA丰度：*Gdnf公司*（A），*Ret公司*（B），*Zbtb16号机组*（C），*神经元3*（D），*基特尔*（E）、和*Sin3a公司*（F） ●●●●。平均KO值（n=8–17）表示为与对照（n=5–9）平均值（设置为1）相比的折叠变化±SEM。*，当*P（P）*< .05; †, 数据趋于显著（.05<*P（P）*< .1).

**图7。**
调节凋亡和存活的基因的整个睾丸mRNA丰度：*Bcl2公司*（A），*巴克斯*（B），*Bcl2:钡*（C）、和*案例3*（D） ●●●●。平均KO值（n=11-17）表示为与对照（n=5-9）平均值（设为1）相比的折叠变化±SEM。*，当*P（P）*<0.05。

**图8。**
对照雄性（A）和KO雄性（B）睾丸中磷酸化FOXO1的免疫组织化学显示为×400。处理阴性对照睾丸，不含初级抗体（C）。箭头指向KO睾丸中的细胞质磷酸化FOXO1染色（B）。总计*福克斯1*测量并比较对照组（n=11）和KO组（n=5）雄性（D）睾丸中的mRNA丰度。†，结果在0.05时显著<*P（P）*< .1.

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