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.2013年7月30日；8（7）：e69520。
doi:10.1371/journal.pone.0069520。 2013年印刷。

增强自噬治疗内毒素血症小鼠急性肾损伤

吉娜·M·豪厄尔 1, 埃尔南多·戈麦斯, 理查德D拼贴, 帕特里夏·洛夫兰, 张向红, 丹尼尔·埃斯科瓦尔, 蒂莫西·比利尔, 布莱恩·扎克布莱恩, 马修·罗森加特
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增强自噬治疗内毒素血症小鼠急性肾损伤

吉娜·M·豪厄尔等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

目标：确定1）诱导性自噬的年龄依赖性丢失是内毒素血症期间老年成年动物无法从AKI中恢复的基础，2）即使在确定内毒素血症后，通过药物诱导自噬对促进老年小鼠肾脏恢复具有治疗效用。

设计：内毒素血症和盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的急性肾损伤（AKI）小鼠模型。

设置：学术研究实验室。

学科：8周龄（年轻）和45周龄（成年）的C57Bl/6小鼠。

干预措施：脂多糖（1.5 mg/kg）、Temsirolimus（5 mg/kg）和AICAR（100 mg/kg）。

测量和主要结果：在此，我们报告了利用脂多糖诱导的AKI小鼠模型在老年成年小鼠中，自噬减少是肾功能恢复失败的基础。即使在内毒素血症形成后，服用mTOR抑制剂替米罗莫司也会诱导自噬并防止AKI的发生。

结论：这些新的结果证明了自噬在脂多糖诱导的AKI中的作用，并支持对可能改变疾病自然史的类似干预措施的进一步研究。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。成年小鼠在内毒素血症期间表现出肾功能未恢复和自噬减少。
（a） LPS后成年和年轻小鼠血清BUN和胱抑素浓度的时程图比较（n = 每组8–11只老鼠（每个时间点）。（b） 用LC3b（16KD）免疫印迹法检测LPS对成年和幼年小鼠肾皮质自噬的影响。从n开始LPS后48小时显示代表性斑点 = 4个实验（每个实验8到9只小鼠）。相应的密度测定比较了接触LPS的老年成年和年轻动物的总LC3b。（c） LPS后48小时采集成年和年轻小鼠肾皮质的免疫荧光显微镜（20X）。LC3（Cy3，红色），肌动蛋白（Alexa488，绿色），细胞核（Hoechst，蓝色）。n的代表图像 = 4个实验（每个实验8只小鼠）。（d） 透射电子显微镜（105十） 内毒素血症后48h，幼年和成年小鼠肾皮质损伤。插图（5×105十） ●●●●。n的代表图像 = 4个实验（每个实验8只小鼠）。箭头，自噬体；箭头，自噬体。数据为平均值±标准误差。；秩和检验。
图2
图2。抑制VPS34可减弱内毒素血症期间幼鼠的自噬并抑制肾功能恢复。
LPS后48小时，从4个实验组（NT siRNA和盐水对照组、VPS34 siRNA和盐对照组、NT siRNA与LPS、VPS34siRNA和LPS）的幼年小鼠肾皮质采集免疫荧光显微镜（20X）。（a） VPS34（Cy3，红色），肌动蛋白（Alexa488，绿色），细胞核（Hoechst，蓝色）。n的代表图像 = 4个实验（每个实验4只小鼠）。（b） LC3（Cy3，红色），肌动蛋白（Alexa488，绿色），细胞核（Hoechst，蓝色）。n的代表图像 = 4个实验（每个实验4只小鼠）。（c） 肾皮质裂解物免疫印迹分析检测未经治疗的小鼠（1区和2区）和接受非靶向siRNA和LPS（3区和4区）或VPS34 siRNA和脂多糖（5区和6区）治疗的小鼠的LC3b（16KD）。从n开始LPS后48小时显示代表性斑点 = 2个实验（每个实验6只小鼠）。
图3
图3。在内毒素血症期间，替米罗莫司改善成年小鼠的肾功能并增加肾自噬。
（a） 接受替米莫司或稀释液对照的成年小鼠LPS后血清胱抑素和血尿素氮（BUN）浓度的时间进程图（n = 每组8–11只老鼠（每个时间点）。（b） 肾皮质裂解物检测LC3b（16KD）和p-Ser的免疫印迹分析2448mTOR（289KD）在用替米莫司（1号和2号道）、稀释剂对照组和LPS（3-5号道）或替米莫斯和LPS治疗的小鼠（6-8号道）中的表达。从n开始LPS后48小时显示代表性斑点 = 4个实验（每个实验8只小鼠）。总结LC3b和p-Ser相应密度的图表2448每个实验条件的mTOR。（c） LPS后48小时采集4个实验组肾皮质的免疫荧光显微镜（20X）：稀释对照组、替米罗莫司、稀释对照组和LPS，以及替米罗莫司和LPS。LC3（Cy3，红色），肌动蛋白（Alexa488，绿色），细胞核（Hoechst，蓝色）。n的代表图像 = 4个实验（每个实验8只小鼠）。（d） 透射电子显微镜（105十） 4个实验组在LPS后48小时采集肾皮质。插图（5×105十） n的代表图像 = 4个实验（每个实验8只小鼠）。箭头，自噬体；箭头，自噬体。（e） 内毒素血症后接受替米莫司或稀释液对照的成年小鼠血清胱抑素和血尿素氮（BUN）浓度（n = 每组8–11只老鼠（每个时间点）。缩写：TEM，temsirolimus。数据为平均值±标准误差。；秩和检验。
图4
图4。AICAR改善CLP期间小鼠的肾功能。
接受AICAR或稀释液对照的成年小鼠CLP或SHAM手术后血清胱抑素和血尿素氮（BUN）浓度（n = 每个时间点每组6只小鼠）。数据为平均值±标准误差。；秩和检验。
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