Bapineuzumab alters aβ composition: implications for the amyloid cascade hypothesis and anti-amyloid immunotherapy

doi:10.1371/journal.pone.0059735

.2013;8（3）：e59735。

doi:10.1371/journal.pone.0059735。 Epub 2013年3月21日。

Bapineuzumab改变aβ组成：淀粉样级联假说和抗淀粉样蛋白免疫治疗的意义

亚历克斯·E·罗赫¹, 大卫·H·克里布斯, 罗纳德·C·金, 谢拉·马鲁夫, Charisse M Whiteside公司, 泰勒·A·科约翰, 伊恩·达格斯（Ian D Daugs）, 伊丽莎白·海德, 卡罗琳·利布萨克, 盖迪·塞拉诺, 克里斯汀·贝尔登, 马尔旺N萨巴赫, 托马斯·比奇

附属公司

PMID： 23555764
预防性维修识别码： PMC3605408型
内政部： 10.1371/日志.pone.0059735

Bapineuzumab改变aβ组成：淀粉样级联假说和抗淀粉样蛋白免疫治疗的意义

亚历克斯·E·罗赫等。公共科学图书馆一号. 2013.

.2013;8（3）：e59735。

doi:10.1371/journal.pone.0059735。 Epub 2013年3月21日。

作者

附属

¹美国亚利桑那州太阳城Banner Sun健康研究所Longtine神经变性生物化学中心。alex.roher@bannerhealth.com

PMID： 23555764
预防性维修识别码： PMC3605408型
内政部： 10.1371/日志.pone.0059735

摘要

阿尔茨海默病（AD）相关的特征性神经病理学变化和其他证据支持淀粉样级联假说。将淀粉样蛋白沉积视为痴呆症的主要诱因，现在已经导致了多种策略的临床试验，以消除或防止其形成。我们对3名接受巴匹诺单抗输注治疗的受试者进行了神经病理学和生物化学评估。组织学分析用于量化淀粉样斑块密度、Braak分期和大脑淀粉样血管病（CAA）的程度。用ELISA法对额叶和颞叶标本中淀粉样β（Aβ）物种进行定量。对淀粉样蛋白-β前体蛋白（AβPP）及其C末端（CT）片段以及tau物种进行了蛋白质印迹。将巴匹纽珠单抗治疗（Bapi-AD）受试者与患有AD（NI-AD）和非痴呆对照（NDC）病例的年龄匹配的非免疫受试者进行比较。我们的研究表明，Bapi-AD患者的总淀粉样斑块密度与NI-AD患者相似。此外，NI-AD和Bapi-AD患者的CAA为中度至重度。尽管组织学上可显示的软脑膜、脑血管和神经实质-淀粉样体密度均未受治疗影响，但Bapi-AD受试者的Aβ肽谱发生显著改变。与NI-AD受试者相比，总aβ42水平下降以及aβ40增加的趋势导致aβ42:aβ40比率相应显著下降。Bapi-AD和NI-AD受试者之间的AβPP、CT99和CT83或tau物种水平没有差异。Aβ谱的显著变化揭示了淀粉样蛋白的动态生成，其中的去除和沉积过程明显受到巴匹诺单抗治疗的干扰。尽管生化成分发生了变化，但所有3名免疫受试者的认知能力都持续下降。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：CB的工资部分由Celgene、Quintiles/Genentech、AVID、Lilly、GE、惠氏、拜耳和辉瑞提供支持。MNS获得BMS、Avid、GE、Bayer、Baxter、Wyeth、Janssen、Lilly和Medivation的拨款支持，并且是Janssen/Pfizer、Amerisciences、Eisai和GSK的顾问/咨询委员会成员，并从Ameriscences和Wiley获得版税。TGB获得了AVID-Radiopharmatices、Schering-Bayer Pharmaceuticals和GE Healthcare的资助。上述资金均不用于这项具体研究。本研究中使用的bapineuzumab是辉瑞/强生/伊兰的产品。没有其他专利、正在开发的产品或已上市的产品需要申报。这并不会改变作者对所有PLOS ONE数据和材料共享政策的遵守，如作者指南中在线详述的那样。

数字

**图1。Bapi-AD和NI-AD中的淀粉样斑块和血管淀粉样蛋白。**
额叶淀粉样斑块(A类,C类和E类)和时间(B类,D类和F类)叶和血管淀粉样蛋白(**G公司**和**H（H）**).A类)以及B类)Bapi-AD病例#2的Campell-Switzer染色（89岁男性，*APOE公司*ε2/3基因型）。C）和D）12号NI-AD病例的Campbell-Switzer染色（87岁男性，*APOE公司*ε2/3).E类)以及F类)Bapi-AD病例#2的硫黄烷-S染色。所有病例均可见频繁的淀粉样斑块。**G公司**)硫黄素-S染色的Bapi AD病例#2的瘦素。**H（H）**)Bapi-AD病例#2的皮质血管用硫黄烷-S染色。**A–F**放大100倍拍摄，比例尺如标题所示A类.G公司和**H（H）**以25倍的倍数拍摄，每个标题中都显示了比例尺。

**图2。Bapi-AD和NI-AD中的淀粉样斑块和血管淀粉样蛋白。**
额叶淀粉样斑块(**A、 C、E**)和时间(**B、 D、F**)叶和血管淀粉样蛋白(**G公司**和**H（H）**).A类)以及B类)Bapi-AD病例#3的Bielschowsky染色（86岁男性，*APOE公司*ε3/4基因型），显示中度淀粉样斑块积聚。C类)以及D类)NI-AD病例#10的Campbell-Switzer染色（91岁女性，*APOE公司*ε3/4基因型），表现出频繁的淀粉样斑块。E类)Bapi-AD病例#3额叶皮质的硫黄烷-S染色显示淀粉样斑块和背景NFT。F类)抗Aβ抗体对Bapi-AD病例#3淀粉样斑块的双重免疫标记₄₀（棕色）和Aβ₄₂（蓝色）表明淀粉样斑块包含这两种肽。Bapi-AD病例#3的皮质血管(**G公司**)和Bapi-AD案例#1(**H（H）**)用硫黄烷-S染色。放大倍数：**A、 C、D、E、F**–100倍和B类–40倍。

**图3。免疫组化的典型图像显示小胶质细胞和T淋巴细胞。**
A）21号NDC病例颞皮质小胶质细胞CD68染色。B）NI-AD病例#11颞叶皮质CD68染色。C）Bapi-AD病例#2颞叶皮质CD68染色。D）21号NDC病例额叶皮质小胶质细胞HLA-DR染色。E）NI-AD病例#11颞叶皮质HLA-DR染色。F）Bapi-AD病例#2颞叶皮质HLA-DR染色。G）Bapi-AD病例#3颞叶皮质HLA-DR染色。H）Bapi-AD病例#3颞叶皮质T淋巴细胞CD3染色。放大倍数：**A–F**–200X和**G公司**,**H（H）**–100倍。

**图4。GFAP免疫荧光染色的代表性图像。**
A）NDC病例#20的额叶皮层。B）NI-AD病例#12的颞叶皮层。C）Bapi AD病例#1的颞叶皮层。有关更多详细信息，请参阅“结果”部分。放大倍数：**A–C**–200倍。

**图5。额叶和颞叶中可溶性和不溶性Aβ的ELISA定量。**
A）额叶皮层三联可溶性Aβ₄₀注意NI-AD和Bapi-AD的Aβ水平之间的显著差异。B）颞皮质三可溶性Aβ₄₀NI-AD和Bapi-AD之间存在较大的平均差异，但由于数值的扩散，没有统计学上的显著差异。正面(C类)和时间(D类)皮质GDFA/GHCl-可溶性Aβ₄₀在这两种情况下，平均Aβ均显著升高₄₀Bapi-AD相对于NI-AD的正面(E类)和时间(F类)皮质三联可溶性Aβ₄₂在两个肺叶中，由于数值的扩散，NI-AD和Bapi-AD之间没有统计差异。正面(**G公司**)和时间(**H（H）**)皮质GDFA/GHCl-可溶性Aβ₄₂Bapi-AD aβ平均下降₄₂相对于NI-AD，后者比前者更明显。Bapi-AD列（1、2和3）中的数字对应于表1使用单向方差分析和Tukey多重比较测试进行统计分析(*第页 = 0.05–0.01; **第页 = 0.01–0.001***第页<0.0001). 缩写：Tris，20 mM Tris-HCl，5 mM EDTA，pH 7.8，加蛋白酶抑制剂鸡尾酒；GDFA，玻璃蒸馏甲酸；GHCl，5 M盐酸胍，50 mM Tris-HCl，pH 8.0，加蛋白酶抑制剂鸡尾酒；NDC，非痴呆控制；NI-AD，非免疫性阿尔茨海默病；Bapi-AD、bapineuzumab免疫性阿尔茨海默病。

**图6。总水平（Aβ₄₀+Aβ₄₂)额叶和颞叶的可溶性（Tris）和不溶性（GDFA/GHCl-soluble）Aβ。**
A类)额叶皮层总三可溶性Aβ。B）颞叶皮层总Tris-soluble Aβ。C类)额叶皮层总GDFA/GHCl可溶性Aβ。D类)颞皮质总GDFA/GHCl可溶性Aβ。有关统计处理和缩写，请参见图5的图例。

**图7。ELISA定量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。**
A类)额叶皮层TNF-α水平和B类)颞叶皮层TNF-α水平。注意，相对于NI-AD，Bapi-AD颞叶中这种细胞因子的数量显著增加。有关统计处理和缩写，请参见图5的图例。

**图8。AβPP及其C末端肽CT99、CT83和τ亚型的Western blot分析。**
正面(A类)和时间(B类)CT20AβPP的皮质Western blots。针对AβPP的最后20个氨基酸制备的CT20AβPP抗体用于检测AβPP及其CT肽。正面(C类)和时间(D类)皮质τ的西方斑点。使用针对tau分子159-163氨基酸的HT7克隆来探测tau亚型。分子量，以kDa为单位，在每个印迹的左侧给出。肌动蛋白再probes如下所示，作为总蛋白负荷控制。为了进行比较，对同一凝胶中的NDC和NI-AD进行了所有蛋白质印迹分析。免疫组和非免疫组之间没有统计学差异。统计分析和缩写如图5图例所示。

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1. Pul R、Dodel R、Stangel M（2011），阿尔茨海默病的抗体治疗。生物治疗专家11:343–357。-公共医学
1. Morgan D（2011）阿尔茨海默病免疫治疗。国际医学杂志269:54-63。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Kerchner GA，Boxer AL（2010）Bapineuzumab。专家Opin Biol Ther 10:1121–1130。-项目管理咨询公司-公共医学
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[5] Morgan D（2011）阿尔茨海默病免疫治疗。国际医学杂志269:54-63。-项目管理咨询公司-公共医学

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[7] Kerchner GA，Boxer AL（2010）Bapineuzumab。专家Opin Biol Ther 10:1121–1130。-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Maarouf CL、Daugs ID、Kokjohn TA、Kalback WM、Patton RL等（2010）抗淀粉样蛋白免疫治疗的生化后果。摩尔神经衰减器5:39。-项目管理咨询公司-公共医学

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