Recessive DES cardio/myopathy without myofibrillar aggregates: intronic splice variant silences one allele leaving only missense L190P-desmin

doi:10.1038/s41431-019-0393-6

案例报告

.2019年8月；27(8):1267-1273.

doi:10.1038/s41431-019-0393-6。 Epub 2019年4月25日。

无肌原纤维聚集的隐性DES心肌病：内含子剪接变异体沉默一个等位基因，只留下错义L190P-desmin

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德市悉尼儿童医院网络和儿童医学研究所，《罕见疾病功能基因组学》，2145。
²悉尼大学医学与健康学院儿童和青少年健康学科，新南威尔士州韦斯特米德，2145，澳大利亚。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼市维斯特米德儿童医院儿童神经科学中心，儿童研究。
⁴皇家阿德莱德医院，神经科，阿德莱特，SA，5000，澳大利亚。
⁵澳大利亚新南威尔士州悉尼霍克斯伯里路214号儿童医学研究所，邮编：2145。
⁶哈佛大学博德学院和麻省理工学院，马萨诸塞州剑桥，02139，美国。
⁷澳大利亚新南威尔士州坎珀顿皇家阿尔弗雷德王子医院神经病学实验室，2050年。
⁸澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学医学与健康学院中央临床学院，2050年。
⁹澳大利亚新南威尔士州悉尼市协和总遣返医院解剖病理科电子显微镜室，2139。
¹⁰悉尼大学康科德综合遣返医院和康科德临床学院心内科，新南威尔士州悉尼，2139，澳大利亚。
¹¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市协和总遣返医院神经科，邮编2139。
¹²美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院分析和转化遗传学室，邮编02114。
¹³哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿，02115。
¹⁴澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德悉尼大学医学与健康学院儿童与青少年健康学科，2145。sandra.cooper@sydney.edu.au。
¹⁵澳大利亚新南威尔士州悉尼市维斯特米德儿童医院儿童神经科学中心，儿童研究。sandra.cooper@sydney.edu.au。
¹⁶澳大利亚新南威尔士州悉尼霍克斯伯里路214号儿童医学研究所，邮编：2145。sandra.cooper@sydney.edu.au。

PMID： 31024060
预防性维修识别码： PMC6777463型
内政部： 10.1038/s41431-019-0393-6

案例报告

无肌原纤维聚集的隐性DES心肌病：内含子剪接变异体沉默一个等位基因，只留下错义L190P-desmin

丽莎·莱利等。欧洲人类遗传学杂志. 2019年8月.

.2019年8月；27(8):1267-1273.

doi:10.1038/s41431-019-0393-6。 Epub 2019年4月25日。

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德市悉尼儿童医院网络和儿童医学研究所，《罕见疾病功能基因组学》，2145。
²澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德悉尼大学医学与健康学院儿童与青少年健康学科，2145。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼市维斯特米德儿童医院儿童神经科学中心，儿童研究。
⁴皇家阿德莱德医院，神经科，阿德莱特，SA，5000，澳大利亚。
⁵澳大利亚新南威尔士州悉尼霍克斯伯里路214号儿童医学研究所，邮编：2145。
⁶哈佛大学博德学院和麻省理工学院，马萨诸塞州剑桥，02139，美国。
⁷澳大利亚新南威尔士州坎珀顿皇家阿尔弗雷德王子医院神经病学实验室，2050年。
⁸澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学医学与健康学院中央临床学院，2050年。
⁹澳大利亚新南威尔士州悉尼市协和总遣返医院解剖病理科电子显微镜室，2139。
¹⁰澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼大学协和总遣返医院和协和临床学校心脏病学系，邮编2139。
¹¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市协和总遣返医院神经科，邮编2139。
¹²马萨诸塞州波士顿总医院分析和转化遗传学科，邮编：02114。
¹³哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿，02115。
¹⁴澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德悉尼大学医学与健康学院儿童与青少年健康学科，2145。sandra.cooper@sydney.edu.au。
¹⁵澳大利亚新南威尔士州悉尼市维斯特米德儿童医院儿童神经科学中心，儿童研究。sandra.cooper@sydney.edu.au。
¹⁶澳大利亚新南威尔士州悉尼霍克斯伯里路214号儿童医学研究所，邮编：2145。sandra.cooper@sydney.edu.au。

PMID： 31024060
预防性维修识别码： PMC6777463型
内政部： 10.1038/s41431-019-0393-6

摘要

我们确定常染色体隐性DES变异体p.（Leu190Pro）和一个深内含子剪接变异体导致包含一个移码诱导的人工外显子/内含子片段，作为女性同胞心脏受累的肌病的可能原因。两姐妹都在二十多岁时出现缓慢进行性肢体束带无力、严重收缩功能障碍和进行性严重呼吸无力。结蛋白是一种中间丝蛋白，通常与心脏受累的常染色体显性肌原纤维肌病相关。然而，报告了一些罕见的常染色体隐性遗传性桥粒病变病例。在这个家族中，父亲错义p.（Leu190Pro）变异体被认为不太可能是常染色体显性桥粒病变的病因，因为携带这种变异体的父亲和兄弟在临床上没有受到影响。与DES相关肌病的临床匹配鼓励对所有DES变体进行更仔细的检查，在内含子7中识别出一个母体深层内含子变体，预计会产生一个与疾病隔离的隐秘剪接位点。RNA测序和肌肉cDNA的研究证实，深内含子变异导致人工外显子/内含子片段异常剪接到母体DES mRNA转录本中，编码提前终止密码子，并有效激活非传感介导的衰变（92%的父体DES转录本，8%的母体）。Western blot显示结蛋白水平降低60-75%，可能仅由错义的p（Leu190Pro）结蛋白组成。活检显示纤维大小变化，中央细胞核增加。电子显微镜显示广泛的肌原纤维紊乱，基底层重复，但无内含物或聚集物。本研究扩大了隐性DES心肌病的表型谱，并强调了肌肉活检对功能基因组学研究神经肌肉疾病中“棘手”变异的持续重要性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

SC是Frontier Genomics Pty Ltd（澳大利亚）的董事。Frontier Genomics尚未上市（截至2018年11月12日）。Frontier Genomics Pty Ltd（澳大利亚）不会从这些数据的发布中受益。其余作者声明他们没有利益冲突。

数字

图1
一（i）显示隐性遗传的家系*DES公司*变体。（ii）患者ii的超声心动图：3例显示严重舒张末期（LVIDd正常 < 5.3 cm）心电图上的扩张和心室内传导延迟。（iii）II:3冷冻骨骼三角肌的组织学苏木精和伊红染色显示内部细胞核增加、纤维大小变化、散在的坏死纤维和核团块。b条患者II的电子显微镜：3。（i）肌原纤维丢失和紊乱，以及内化的细胞核。比例尺5 微米。（ii）显示肌节错位和肌原纤维厚度变化的纵向方向。比例尺5 微米。（iii）更高放大率的图像，显示处于不同角度的肌原纤维组织紊乱。比例尺2 微米。（iv）多层重叠的基底层。比例尺2 微米。**c（c）**（i） Western blot负荷降低对照组或患者II的量：3骨骼肌裂解物显示II中结蛋白水平降低：3，肌动蛋白、肌动蛋白或肌动蛋白水平无变化（肌原纤维蛋白对照组）。（ii）用NCL-spectrin染色的冷冻肌肉切片的免疫组织化学，作为肌膜完整性和NCL-desmin的标记。与对照组的均匀细胞质染色相比，观察到结蛋白的可变强度细胞质染色

图2
一mRNA表达水平的不同模式*DES公司*等位基因。（i）来自RNA-seq读取深度的等位基因百分比示意图。父亲g.220283753 T>C、约569吨>C变异体显示等位基因偏向，占RNA-seq读取的92%。编码区的其他三个常见SNP也显示出等位基因偏倚，92%的阅读中存在参考序列。无法确定这些SNP的遗传；尽管等位基因偏见数据推断出母系遗传。这些常见的SNP没有观察到剪接畸变。（ii）显示RNA测序读取父亲错义c.569 T的截图>变异C核苷酸的C变异和实质性等位基因偏倚。b条的示意图*DES公司*外显子结构和结果*DES公司*内含子变体c.1289-741 G>A、 r.1288_1289英寸1289-739_1289-622（118 bp人工外显子/内含子片段和异常终止密码子）。人工外显子/内含子片段和侧翼重要剪接位点的放大表现。使用Alamut Visual预测剪接供体和受体的强度^®Interactive Biosoftware如下所示。C类：RT-PCR扩增子的cDNA测序电泳图显示118 nt人工外显子/内含子片段包含在*DES公司*mRNA，两侧有外显子7和外显子8序列

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

隐性桥粒病家系中预测功能丧失DES变异体的复合杂合性。
McLaughlin HM、Kelly MA、Hawley PP、Darras BT、Funke B、Picker J。 McLaughlin HM等人。 BMC医学遗传学。2013年7月2日；14时68分。doi:10.1186/1471-2350-14-68。 BMC医学遗传学。2013 PMID：23815709 免费PMC文章。
一名患有Desmin-Related肌原纤维肌病和心肌病的希腊患者的深层特征。
Papadopoulos C、Malfatti E、Métay C、Keren B、Lejeune E、Buratti J、Xirou S、Chrysanthou Piterou M、Papadimas GK。 Papadopoulos C等人。国际分子科学杂志。2023年7月6日；24（13）：11181。doi:10.3390/ijms241311181。国际分子科学杂志。2023 PMID：37446359 免费PMC文章。
一种新的结蛋白突变导致常染色体隐性边缘肌营养不良症：与结蛋白病相比具有不同的组织病理学结果。
Cetin N、Balci-Hayta B、Gundesli H、Korkusuz P、Purali N、Talim B、Tan E、Selcen D、Erdem-Ozdamar S、Dincer P。 Cetin N等人。医学遗传学杂志。2013年7月；50(7):437-43. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101487。Epub 2013年5月18日。医学遗传学杂志。2013 PMID：23687351
由于FLNC中一种新的错义突变，肌原纤维肌病引起的心律失常和迟发性肌无力具有异常的组织病理学特征。
Avila-Smirnow D、Gueneau L、Batonnet-Pichon S、Delort F、Bébane HM、Claeys K、Beuvin M、Goudeau B、Jais JP、Nelson I、Richard P、Ben Yaou R、Romero NB、Wahbi K、Mathis S、Voit T、Furst D、van der Ven P、Gil R、Vicart P、Fardeau M、Bonne G、Behin A。 Avila-Smirnow D等人。 Rev Neurol（巴黎）。2016年10月；172（10）：594-606。doi:10.1016/j.neurol.2016.07.017。Epub 2016年9月12日。 Rev Neurol（巴黎）。2016 PMID：27633507 审查。
肌原纤维肌病——失效章节，仅供历史参考。
Selcen D，Engel AG公司。 Selcen D等人。 2005年1月28日【2012年10月29日更新】。收件人：Adam MP、Feldman J、Mirzaa GM、Pagon RA、Wallace SE、Bean LJH、Gripp KW、Amemiya A，编辑。GeneReviews公司^®[互联网]。西雅图（WA）：西雅图华盛顿大学；1993–2024. 2005年1月28日【2012年10月29日更新】。收件人：Adam MP、Feldman J、Mirzaa GM、Pagon RA、Wallace SE、Bean LJH、Gripp KW、Amemiya A，编辑。GeneReviews公司^®[互联网]。西雅图（WA）：西雅图华盛顿大学；1993–2024. PMID：20301672 免费书籍和文件。审查。

查看所有类似文章

引用人

剪接交替双等位基因DES变体的临床、免疫组织化学和遗传特征：治疗意义。
Geist Hauserman J、Laverty CG、Donkervoort S、Hu Y、Silverstein S、Neuhaus SB、Saade D、Vaughn G、Malicki D、Kaur R、Li Y、Luo Y、Liu P、Burr P、Foley AR、Mohassel P、Bönnemann CG。 Geist Hauserman J等人。 HGG Adv.2024年4月11日；5(2):100274. doi:10.1016/j.shgg.2024.100274。Epub 2024年2月2日。 HGG高级2024。 PMID：38358893 免费PMC文章。
双等位基因DES公司导致常染色体隐性肌原纤维肌病的基因变异影响骨骼肌和心脏功能。
Onore ME、Savarese M、Picillo E、Passamano L、Nigro V、Politiano L。 Onore ME等人。国际分子科学杂志。2022年12月14日；23(24):15906. doi:10.3390/ijms232415906。国际分子科学杂志。2022 PMID：36555543 免费PMC文章。
Desmin突变DES公司-c.735G>c通过诱导外显子-3的帧内跳跃导致严重限制性心肌病。
Brodehl A、Hain C、Flottmann F、Ratnavadivel S、Gaertner A、Klauke B、Kalinowski J、Körperich H、Gummert J、Paluszkiewicz L、Deutsch MA、Milting H。 Brodehl A等人。生物医学。2021年10月5日；9（10）:1400。doi:10.3390/生物医学9101400。生物医学。2021 PMID：34680517 免费PMC文章。
远端肌病的全景图。
Savarese M、Sarparanta J、Vihola A、Jonson PH、Johari M、Rusanen S、Hackman P、Udd B。 Savarese M等人。《麦尔学报》。2020年12月1日；39(4):245-265. doi:10.36185/2532-1900-028。eCollection 2020年12月。《麦尔学报》。2020 PMID：33458580 免费PMC文章。审查。
AAV介导的隐性桥粒病小鼠模型中野生型桥粒蛋白的心脏基因转移。
Ruppert T、Heckmann MB、Rapti K、Schultheis D、Jungmann A、Katus HA、Winter L、Frey N、Clemen CS、Schröder R、Müller OJ。 Ruppert T等人。基因疗法。2019年11月；27(10-11):516-524. doi:10.1038/s41434-020-0147-7。Epub 2020年4月22日。基因疗法。2019 PMID：32322014 免费PMC文章。

工具书类

1. Goldfarb LG、Olive M、Vicart P、Goebel HH。中间丝疾病：韧带病。高级实验医学生物。2008;642:131–64. doi:10.1007/978-0-387-88447-1_11。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Clemen CS、Herrmann H、Strelkov SV、Schroder R.Desminopathies:病理学和机制。神经病理学学报。2013年；125:47–75. doi:10.1007/s00401-012-1057-6。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Brodehl A，Gaertner-Rommel A，Milting H。与结蛋白（DES）突变相关的心肌病的分子见解。Biophys Rev.2018；10:983–1006。doi:10.1007/s12551-018-0429-0。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Arbustini E、Pasotti M、Pilotto A、Pellegrini C、Grasso M、Previtali S等。与结蛋白基因缺陷相关的结蛋白累积限制性心肌病和房室传导阻滞。Eur J心脏衰竭。2006;8:477–83. doi:10.1016/j.ejheart.2005.11.003。-内政部-公共医学
1. Cetin N，Balci-Hayta B，Gundesli H，Korkusuz P，Purali N，Talim B，et al.一种新的结蛋白突变导致常染色体隐性边缘肌营养不良症：与结蛋白病相比，具有不同的组织病理学结果。医学遗传学杂志。2013年；50:437–43. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101487。-内政部-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动

补充概念

行动
行动

赠款和资金

UM1 HG008900/HG/NGHRI NIH HHS/美国

LinkOut-更多资源

全文源
医疗
- 遗传联盟
- MedlinePlus健康信息

[1] Goldfarb LG、Olive M、Vicart P、Goebel HH。中间丝疾病：韧带病。高级实验医学生物。2008;642:131–64. doi:10.1007/978-0-387-88447-1_11。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Goldfarb LG、Olive M、Vicart P、Goebel HH。中间丝疾病：韧带病。高级实验医学生物。2008;642:131–64. doi:10.1007/978-0-387-88447-1_11。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Clemen CS、Herrmann H、Strelkov SV、Schroder R.Desminopathies:病理学和机制。神经病理学学报。2013年；125:47–75. doi:10.1007/s00401-012-1057-6。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Clemen CS、Herrmann H、Strelkov SV、Schroder R.Desminopathies:病理学和机制。神经病理学学报。2013年；125:47–75. doi:10.1007/s00401-012-1057-6。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Brodehl A，Gaertner-Rommel A，Milting H。与结蛋白（DES）突变相关的心肌病的分子见解。Biophys Rev.2018；10:983–1006。doi:10.1007/s12551-018-0429-0。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Brodehl A，Gaertner-Rommel A，Milting H。与结蛋白（DES）突变相关的心肌病的分子见解。Biophys Rev.2018；10:983–1006。doi:10.1007/s12551-018-0429-0。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Arbustini E、Pasotti M、Pilotto A、Pellegrini C、Grasso M、Previtali S等。与结蛋白基因缺陷相关的结蛋白累积限制性心肌病和房室传导阻滞。Eur J心脏衰竭。2006;8:477–83. doi:10.1016/j.ejheart.2005.11.003。-内政部-公共医学

[8] Arbustini E、Pasotti M、Pilotto A、Pellegrini C、Grasso M、Previtali S等。与结蛋白基因缺陷相关的结蛋白累积限制性心肌病和房室传导阻滞。Eur J心脏衰竭。2006;8:477–83. doi:10.1016/j.ejheart.2005.11.003。-内政部-公共医学

[9] Cetin N，Balci-Hayta B，Gundesli H，Korkusuz P，Purali N，Talim B，et al.一种新的结蛋白突变导致常染色体隐性边缘肌营养不良症：与结蛋白病相比，具有不同的组织病理学结果。医学遗传学杂志。2013年；50:437–43. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101487。-内政部-公共医学

[10] Cetin N，Balci-Hayta B，Gundesli H，Korkusuz P，Purali N，Talim B，et al.一种新的结蛋白突变导致常染色体隐性边缘肌营养不良症：与结蛋白病相比，具有不同的组织病理学结果。医学遗传学杂志。2013年；50:437–43. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101487。-内政部-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

无肌原纤维聚集的隐性DES心肌病：内含子剪接变异体沉默一个等位基因，只留下错义L190P-desmin

附属公司

无肌原纤维聚集的隐性DES心肌病：内含子剪接变异体沉默一个等位基因，只留下错义L190P-desmin

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

补充概念

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

医疗

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

补充概念

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

医疗