Hormonal Contraception and HIV-1 Acquisition: Biological Mechanisms

doi:10.1210/er.2017-00103

审查

.2018年2月1日；39(1):36-78.

doi:10.1210/er.2017-00103。

激素避孕与HIV-1获得：生物学机制

珍妮特·哈普古德^1 2, 查鲁·考希奇^三 4, Zdenek赫尔^5 6

附属公司

¹南非开普敦开普敦大学分子和细胞生物学系。
²南非开普敦开普敦大学传染病和分子医学研究所。
^三加拿大安大略省麦克马斯特大学病理学和分子医学系。
⁴加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学麦克马斯特免疫学研究中心。
⁵阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学病理学系。
⁶阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学艾滋病研究中心。

PMID： 29309550
预防性维修识别码：项目经理5807094
内政部： 2012年10月10日/2017年10月10日

审查

激素避孕与HIV-1获得：生物学机制

珍妮特·普·哈普古德等。 Endocr版本. 2018.

.2018年2月1日；39(1):36-78.

doi:10.1210/er.2017-00103。

作者

珍妮特·普·哈普古德^1 2, 查鲁·考希奇^三 4, Zdenek赫尔^5 6

附属公司

¹南非开普敦开普敦大学分子和细胞生物学系。
²南非开普敦开普敦大学传染病和分子医学研究所。
^三加拿大安大略省麦克马斯特大学病理学和分子医学系。
⁴加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学麦克马斯特免疫学研究中心。
⁵阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学病理学系。
⁶阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学艾滋病研究中心。

PMID： 29309550
预防性维修识别码：项目经理5807094
内政部： 2017-00103年10月21日

摘要

获得有效的负担得起的避孕药具对个人和公共健康至关重要。目前，全球范围内都有各种激素避孕药，其成分、孕激素成分浓度、给药频率和给药方法各不相同。然而，在经济资源有限的环境中，选择的余地相当有限，这些环境往往与HIV-1高流行地区重叠。撒哈拉以南非洲地区使用的主要避孕药具是仅含孕激素的三个月注射库醋酸甲羟孕酮。HCs是否影响HIV-1获得的确定受到行为差异的阻碍，这些行为差异可能会混淆临床观察数据。这些研究的荟萃分析表明，醋酸甲羟孕酮的仓库使用与HIV-1感染风险增加之间存在显著关联，这引起了人们的关注。含有左炔诺孕酮的联合口服避孕药与两个月一次的注射避孕药炔诺酮烯甲酸酯均无相关性，尽管炔诺酮烯酸酯的数据有限。然而，对HIV-1和其他性传播感染的敏感性可能取决于配方中的孕激素类型。临床、动物和体外研究已经确定了可能介导HCs对HIV-1和其他性传播感染获得的影响的几个潜在生物学机制。在将基础研究转化为临床实践和公共卫生政策方面存在很大差距。为了弥补这一差距，我们回顾了目前对常用孕激素的潜在机制和生物学效应的了解。这篇综述阐明了为确定安全、有效、可接受和负担得起的避孕方法而明智地选择孕激素的关键问题。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
图解说明孕激素的类固醇受体选择性和类固醇接收器调节转录的细胞内机制。（a）结合和转录活性。实心黑线表示高亲和力结合类似或大于内源性同源激动剂配体。这些是PR的孕酮（Prog）、GR的皮质醇（Cort）、AR的二氢睾酮（DHT）和MR的醛固酮（Ald）。与内源性激动剂配体相比，点状黑线表示亲和力较低（低～10倍），而虚线表示相对亲和力极低（至少低100倍）。加号（+）表示激动剂或部分激动剂活性，其中四个加号（++++）表示完全激动剂活性类似于内源性激动剂配体，较少的加号表示相对部分激动剂活动。负号（−）表示拮抗剂对内源性激动剂的活性，其中四个负号（-−−）表明完全拮抗剂活性，较少的负号表示相对部分拮抗剂活性。数据来源包括表1和表2中列出的参考文献以及文本中讨论的参考文献。注意，如文中所述，一些数据存在相当大的不确定性和/或不一致性，尤其是LNG和ETG对GR、AR和MR的亲和力和转录活性。此外，类固醇受体活性可能是基因和细胞特异性的，动物临床前模型中的许多活动可能并不代表人体组织中的活动。（b） MPA通过GR作用的转录调控机制。其他孕激素激动剂和部分激动剂可以通过其同源受体使用类似机制来反式和反式抑制基因。绿色箭头表示靶基因的转录增加（通过受体与DNA的直接结合实现反式激活），而红色停止线表示抑制（通过将受体束缚到其他转录因子实现反式抑制），这两种情况都发生在细胞核中。未显示染色质效应。拮抗剂活性未被描述，但由于拮抗剂与受体结合所诱导的构象，它涉及到DNA-结合受体招募辅抑制剂而非辅活化剂。可能还涉及其他基因调控机制。醛固酮；皮质醇；DHT，二氢睾酮；孕激素。根据Stanczyk的数据等。（24）和非洲人等。(25).

**图2。**
孕激素通过类固醇受体作用的典型乙状结肠剂量-反应曲线。（a）描绘完全激动剂（100%功效）和部分激动剂（60%功效）的刺激反应（如反式激活）的曲线。半最大反应（EC）的类固醇效力或浓度₅₀值），用橙色虚线表示完全激动剂为1 nM。（b）曲线描述了三种具有效力或EC的单独刺激反应₅₀值为0.1、1或10 nM（分别为a、b和c）。橙色箭头说明了曲线如何作为EC向左移动₅₀随着孕激素类固醇受体浓度的增加，药效降低而增强。（c）曲线显示了激动剂对橙色虚线的刺激反应，以表明在曲线的不同部分，随着孕激素浓度变化0.3倍，百分点反应如何变化。（a–c）假设一个甾体配体可逆地与一个受体结合，对配体结合没有协同作用，也没有备用受体，则乙状曲线的斜率设置为1。

**图3。**
已建立MPA可能影响FGT中HIV-1获得的生物学机制。该图描述了MPA作用的机制，已获得实验证据（表3-5）。MPA的多重作用与通过类固醇受体调节多个基因和生物功能的作用一致。（1）粘膜表面可溶性保护介质水平降低，包括抗菌和抗病毒因子及抗体。（2）炎症介质分泌增加，可募集和激活参与防御的HIV-1靶细胞和免疫功能细胞。一些激活免疫功能的介质的表达减少，导致免疫抑制。（3）阴道微生物群组成的变化和细菌产生的可溶性因子。（4）增加对其他病毒的感染，如HSV-2。（5）阴道腔内HIV-1靶细胞（包括CCR5）的频率增加⁺CD4细胞⁺T细胞。（6）屏障完整性和上皮保护功能。屏障完整性相关蛋白表达减少，屏障通透性增加。（7）粒细胞增多症。通过子宫内膜和上FGT的单层柱状上皮增加对HIV-1的摄取和跨细胞作用。（8）组织-受体靶细胞频率增加，CCR5升高⁺CD4表达⁺T细胞。子宫内膜中巨噬细胞的频率增加，调节性T细胞的频率降低。（9）天生的免疫反应。pDCs介导的FGT早期固有免疫反应减少。（10）适应性免疫反应。专业抗原呈递细胞的抗原呈递减少，T细胞和B细胞反应的诱导和维持减少。（11）靶T细胞中HIV-1增殖增加。

**图4。**
HCs上绝经前女性的平均循环雌二醇水平。正常绝经前避孕妇女的平均循环雌二醇（N=78）；（b–f）使用仅含孕激素避孕药的绝经前妇女（b，Mirena，N=8625；c，Implanon，N=1126；d，Jadelle，N=8827；e，NET-EN，N=7323；f，DMPA，N=31）；和正常绝经后妇女（g，N=1446）。这些图表用显示95%置信区间的线条表示平均值（225）。经Wolters Kluwer Health许可复制。

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1. Sedgh G、Singh S、Hussain R。2012年全球计划外妊娠和非计划外妊娠及近期趋势。Stud Fam计划。2014;45(3):301–314.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 联合国经济和社会事务部人口司。2015年全球避孕药具使用趋势。网址：http://www.un.org/en/development/desa/populations/publications/pdf/family。。。2017年12月31日访问。
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[2] Sedgh G、Bearak J、Singh S、Bankole A、Popinchalk A、Ganatra B、Rossier C、Gerdts C、TunçalpÙ、Johnson BR Jr、Johnston HB、Alkema L.1990年至2014年期间的堕胎发生率：全球、区域和次区域水平和趋势。柳叶刀。2016;388(10041):258–267.-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] 联合国经济和社会事务部人口司。2015年全球避孕药具使用趋势。网址：http://www.un.org/en/development/desa/populations/publications/pdf/family。。。2017年12月31日访问。

[6] 联合国经济和社会事务部人口司。2015年全球避孕药具使用趋势。网址：http://www.un.org/en/development/desa/populations/publications/pdf/family。。。2017年12月31日访问。

[7] Polis CB、Curtis KM、Hannaford PC、Phillips SJ、Chipato T、Kiarie JN、Westreich DJ、Steyn PS。关于激素避孕方法和女性HIV感染的流行病学证据的最新系统综述。艾滋病。2016;30(17):2665–2683.-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Hel Z、Stringer E、Mestecky J.性类固醇激素、激素避孕和人类免疫缺陷病毒-1感染的免疫生物学。Endocr Rev.2010；31(1):79–97.-项目管理咨询公司-公共医学

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