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.2016年12月：10:140-147。
doi:10.1016/j.redox.2016.09.016。 Epub 2016年9月30日。

氧化应激和Rho激酶途径介导脓毒症存活大鼠血管功能受损

普里西拉·德苏扎 1, 卡拉·洛伦娜·瓜里多 2, 卡琳·谢肖维奇 2, 路易斯·莫塔·达席尔瓦 1, 玛丽亚·费尔南达·沃纳 1, 贾米尔·阿萨鲁 2, 何塞·爱德华多·达席尔瓦·桑托斯 三
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氧化应激和Rho激酶途径介导脓毒症存活大鼠血管功能受损

普里西拉·德苏扎等人。 氧化还原生物. 2016年12月.

摘要

我们研究了盲肠结扎和穿孔（CLP）模型诱导的严重脓毒症存活成年大鼠内皮和血管功能的长期变化。为此，雄性Wistar大鼠（200-350克）用14号针头将盲肠穿刺一次（非转移孔）。通过这种方法，在最初的72小时内，死亡率达到30%左右。幸存者和年龄匹配的对照大鼠（未接受CLP治疗）在我们的饲养室中饲养60天（S60组），并对降主动脉进行功能、组织学、生化或分子分析。与对照组血管相比，从败血症存活的S60组获得的内皮完整的主动脉环显示血管紧张素II诱导的收缩增加，同时内源性超氧化物歧化酶活性降低，活性氧生成增加，酪氨酸硝化水平增加。超氧化物清除剂超氧化物歧化酶和天门冬氨酸，以及抗氧化剂apocynin，能够避免S60组主动脉环对血管紧张素II的收缩性增强。此外，S60组的主动脉环对Rho激酶（ROCK）抑制剂Y-27632的敏感性降低。免疫印迹分析显示S60大鼠血管中RhoA和ROCK II增强，肌球蛋白磷酸酶靶亚基1磷酸化水平较高。总之，脓毒症存活大鼠的主动脉环显示出内皮功能障碍，这是由活性氧生成增加介导的，从而降低一氧化氮的生物利用度，增加过氧亚硝酸盐的形成，并增强RhoA-ROCK介导的钙敏感性，导致对血管紧张素II的收缩反应增强。值得注意的是，这是首次证明脓毒症存活大鼠血管系统长期功能障碍的研究，这种功能障碍发生于或持续于急性脓毒症损伤之后。

关键词：钙敏化；NAD（P）H氧化酶；脓毒性休克；血管张力。

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数字

fx1型
图形摘要
图1。
图1
AII诱导脓毒症存活大鼠主动脉血管收缩增强及AT的参与1受体。在CLP后60天，从对照动物（CT；年龄匹配的幼年大鼠）或败血症存活大鼠（S60）获得血管，如各面板所示。AII诱导的A）内皮完整的大鼠主动脉环，B）内皮脱落的大鼠主动脉环，C）内皮完整的大鼠主动脉环先前与我-NAME（100μM），D）和E）内皮完整的大鼠主动脉环，之前与溶媒或AT孵育1R拮抗剂氯沙坦。F） AT水平的代表性图像和密度分析（以任意单位A.U.表示）1CT组和S60组主动脉中的R蛋白。结果显示了每组6-8只动物的制剂（图A-E）或每组4只不同动物的样品（图F）的平均±SEM。通过双向方差分析（ANOVA）进行统计分析，然后进行Bonferroni的后验（面板A-E）或未配对学生t吨-测试（面板F）。*指示第页与各CT组相比<0.05。
图2。
图2
罗布青素、SOD和天普醇对脓毒症存活大鼠主动脉环AII增强收缩作用的抑制作用。从对照组（CT组；左图）或败血症存活大鼠（S60组；右图）获得的主动脉环在与超氧化物歧化酶（SOD；A和B）、天妇罗（C和D）或罗布麻素（E和F）孵育后，评估其对AII的反应性。为了进行比较，在先前与载体孵育的CT组和S60组的主动脉环中测量AII的收缩效应（闭合圈）。结果显示，每组4至6只动物获得的制剂的平均±SEM。通过双向方差分析（ANOVA）和Bonferroni的后验进行统计分析。*指示第页与相应的车辆治疗组相比，<0.05。
图3。
图3
败血症存活大鼠主动脉中ROS和RNS水平升高。A） 在CLP（S60）受载体或血管紧张素II刺激后60天，对照组（CT）和败血症存活大鼠主动脉切片中用荧光染料氢乙锭（DHE）获得的相对荧光强度的代表性图像和B）分析，如面板内所示。C） CLP（S60）后60天，对照组（CT）和败血症存活大鼠主动脉切片中硝基酪氨酸荧光抗体检测到的酪氨酸硝化相对荧光强度的代表性图像和D）分析。右图中的蓝色代表用霍斯切斯特蓝染色的细胞核。使用x40的放大倍数采集图像。结果显示，每组4只不同动物的样品平均±SEM。统计分析由未配对学生的t吨-测试。纳秒表示不重要；#指示第页与仅接触车辆的S60组相比，<0.05；*指示第页与各CT组相比<0.05。（有关此图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的web版本。）
图4。
图4
败血症存活大鼠主动脉环对ROCK抑制剂Y-27632的敏感性降低，RhoA/Rho激酶途径成分水平增加。在CLP后60天，从对照动物（CT；年龄匹配的幼年大鼠）或败血症存活大鼠（S60）获得血管，如各面板所示。A） Y-27632在内皮完整的主动脉环中诱导的舒张作用。B） 和C）血管紧张素II分别诱导CT组和S60组内皮完整的主动脉环收缩，之前用载体或ROCK抑制剂Y-27631孵育。结果显示，每组4至6只动物获得的制剂的平均±SEM。通过双向方差分析（ANOVA）进行统计分析，然后使用Bonferroni的post吨-测试。*指示第页与各车辆治疗组相比<0.05；#指示第页与CT相比<0.05。CT和S60组主动脉中D）RhoA，E）ROCK I，F）ROCK-酶分析方法II，G）MYPT-1，H）pMYPT-1（Thr697）和I）pMYPT-1（Thr855）的代表性图像和密度分析。结果表明，每组4-6个样品或制剂的平均±SEM来自不同的动物。通过双向方差分析（ANOVA）进行统计分析，然后进行Bonferroni的后验（面板A-C）或未配对的Student’st吨-测试（面板D–I）。*指示第页与相应对照组相比，<0.05。
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