Reprogramming of the Epigenome by MLL1 Links Early-Life Environmental Exposures to Prostate Cancer Risk

doi:10.1210/me.2015-1310

.2016年8月；30(8):856-71.

doi:10.1210/me.2015-1310。 Epub 2016年5月24日。

MLL1对表观基因组的重新编程将早期环境暴露与前列腺癌风险联系起来

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¹转化癌症研究中心（Q.W.，L.S.T.，R.L.Y.W.和C.L.W.），德克萨斯州农工大学系统健康科学中心生物科学与技术研究所，以及德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系（C.E.F.，C.C.，B.W.O.），邮编77030；俄亥俄州辛辛那提市辛辛那蒂大学医学院环境卫生系（M.M.、J.C.、S.-M.H.），邮编：45267；德克萨斯大学表观遗传学和分子致癌学系（J.S.），德克萨斯州史密斯维尔MD安德森癌症中心，78957；伊利诺伊州芝加哥市西北大学芬伯格医学院生物化学和分子遗传学系（A.S.），邮编：60611。

PMID： 27219490
预防性维修识别码：项目经理4965842
内政部： 2015-1310年10月21日

MLL1对表观基因组的重新编程将早期环境暴露与前列腺癌风险联系起来

全旺（Quan Wang）等。分子内分泌学. 2016年8月.

.2016年8月；30(8):856-71.

doi:10.1210/me.2015-1310。 Epub 2016年5月24日。

附属

¹转化癌症研究中心（Q.W.，L.S.T.，R.L.Y.W.和C.L.W.），德克萨斯州农工大学系统健康科学中心生物科学与技术研究所，以及德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系（C.E.F.，C.C.，B.W.O.），邮编77030；俄亥俄州辛辛那提市辛辛那蒂大学医学院环境卫生系（M.M.、J.C.、S.-M.H.），邮编：45267；德克萨斯大学表观遗传学和分子致癌学系（J.S.），德克萨斯州史密斯维尔MD安德森癌症中心，78957；伊利诺伊州芝加哥市西北大学芬伯格医学院生物化学和分子遗传学系（A.S.），邮编：60611。

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摘要

组织和器官发育是一个对环境暴露极为敏感的时期，环境暴露可以对发育中的组织进行重新编程，以增加对包括癌症在内的成人疾病的敏感性。在发育中的前列腺中，即使短时间接触内分泌干扰物（EDCs）也会增加成年后患癌症的风险，表观基因组的破坏被认为在这种发育重编程中起着关键作用。我们发现EDC诱导的非基因组磷脂酰肌醇3-激酶；（PI3K）信号通路参与组蛋白甲基转移酶混合白血病1（MLL1），负责组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）活性表观遗传标记，增加活性MLL1二聚体的分裂和形成。在发育中的前列腺中，EDC诱导的MLL1激活增加了前列腺癌相关基因的H3K4me3，H3K4me3增加，重编程基因的基础和激素诱导表达升高，持续到成年。这些数据确定了MLL1激活的机制，该机制易受环境暴露的破坏，并将EDC激活MLL1与前列腺癌相关基因的发育重编程联系起来。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
BPA对大鼠1号染色体基因的重编程。A、来自d70载体和BPA50治疗前列腺的RNA-seq数据的热图（每组3个）。B、上图，位于212 014 991和212 303 081之间的大鼠1号染色体上基因的图形表示。底部，位于94 378 646和94 585 357之间的大鼠1号染色体上基因的图形表示（来自大鼠参考基因组rn4的图像）。C、通过RT-qPCR验证了BPA50-和车辆处理前列腺中7个1号染色体基因的表达；*19卢比*用作内部对照，以确定相关基因表达。显示平均值±SEM；*，*P（P）*< .05; **,*P（P）*< .01; ***,*P（P）*<.001（相对于载体），n=4分离不同动物的前列腺。我们之前报道过*Psbpc3（1）*（分泌珠蛋白家族2A成员1）被BPA重新编程（23）。D、使用来自载体和BPA50治疗大鼠的d70前列腺，使用抗H3K9ac抗体进行ChIP-qPCR。显示平均值±SEM；*，*P（P）*<.05；**，*P（P）*<.01（相对于载体），n=3从不同动物中分离前列腺。E、 ChIP-seq基因组浏览器对H3K4me3在*Klk1c8公司*（顶部）和*磅/平方英寸1*（底部）基因。对于每个基因，浏览器下方的图像显示了所选区域的展开视图以及局部分布的示例；每个框指示TSS周围的区域。F、使用来自载体和BPA50治疗大鼠的d70前列腺，使用抗H3K4me3抗体进行ChIP-qPCR。显示平均值±SEM；*，*P（P）*<.05（相对于载体），n=5分离不同动物的前列腺。学生的t吨测试用于确定面板C、D和F中数据的统计显著性。

**图2。**
BPA对KEGG前列腺癌途径基因的重新编程。A、具有代表性的ChIP-seq基因组浏览器对12个KEGG通路基因H3K4me3占有率的看法。结果来自2个生物复制品。B、左，KEGG通路基因的基因表达组2采用RT-qPCR检测d70侧前列腺；*19卢比*用作内部对照，以确定相关基因表达。治疗组如下：出生后V-O、出生后V+H、出生后BPA-O和出生后BPA+H。点图显示每个样本的折叠变化。水平线表示中值，n=3。使用单向方差分析确定显著性；*，*P（P）*< .05. 右图，载药和BPA10治疗的12个月大的动物前列腺侧叶切片中GRB2表达的代表性图像（棕色）（所有大鼠均植入d70含T和E的胶囊）。主要图像：放大倍数，×400；插图，放大倍数，×100。最右侧，抗GRB2信号的量化结果。*，*P（P）*<.05，n=5，学生t吨检验用于确定统计显著性。

**图3。**
新生儿BPA暴露激活MLL1。A、用抗H3K4me3抗体和经溶媒或BPA10治疗的大鼠的新生前列腺样本进行ChIP-qPCR，以测定H3K4me3水平组2显示了平均值±SEM；*，*P（P）*<0.05，相对于载体，n=3（合并样本，每个样本包含6个新生儿前列腺）。B、对注射载体或BPA10的大鼠新生前列腺进行MLL1表达的qPCR分析，以检测组2表达式。显示了平均值±SEM，n=3。C、使用抗p-AKT（S473）、抗p-S6（S235/236）和注射载体或BPA10（治疗后6 h）的大鼠新生前列腺样本进行PI3K/AKT通路激活的Western blot分析。抗p-AKT和抗p-S6强度的量化分别归一化为抗-AKT和抗S6强度。显示平均值±SEM；*，*P（P）*<.05，相对于车辆，n=3。D、对注射载体或BPA10的大鼠新生前列腺进行MLL1激活的Western blot分析。显示平均值±SEM；*，*P（P）*<.05，相对于车辆，n=3。E、使用注射有载体或BPA10的大鼠新生前列腺样本，用抗C末端MLL1抗体进行ChIP-qPCR，以检测MLL1的补充情况组2.显示了平均值±SEM；*，*P（P）*<0.05，相对于载体，n=3（合并样本，每个样本包含6个新生儿前列腺）。学生的t吨该测试用于确定A-E数据的统计显著性。

**图4。**
非基因组（PI3K）信号的激活导致MLL1活性增加。A和B，HEK293细胞AKT活化（PI3K活化的测量）和MLL1活化的Western blot分析。用胰岛素（100nM）处理细胞，并预处理或不预处理LY294002（20μM；2 h），以评估PI3K通路抑制的效果。显示了平均值±SEM，统计显著性由Student’st吨测试；#，*P（P）*与车辆相比<0.05。使用双向方差分析确定LY294002效应的统计显著性；**，*P（P）*< .01; ****,*P（P）*<0.0001，n=3。C、在胰岛素（100nM）处理24小时后，从HEK293细胞中收集染色质，并用抗H3K4me3抗体进行ChIP-qPCR。显示平均值±SEM；*，*P（P）*<.05（相对于车辆），n=3。D和E，MCF-7细胞AKT激活和MLL1激活的Western blot分析。用E2（50nM）处理细胞，加或不加LY294002（20μM；2 h）预处理，以评估抑制PI3K通路的效果。显示了平均值±SEM，统计显著性由Student的t吨测试；#，*P（P）*与车辆相比<.05。使用双向方差分析确定LY294002效应的统计显著性；***，*P（P）*< .001; ****,*P（P）*<0.0001，n=3。F、 E2（50nM）处理24小时后从MCF-7细胞中收集染色质，并用抗H3K4me3抗体进行ChIP-qPCR。显示平均值±SEM；*，*P（P）*<.05（相对于车辆），n=3。G和H，MCF-7细胞AKT激活和MLL1激活的Western blot分析。用E2-BSA（100nM）处理细胞，加或不加LY294002（20μM；2 h）预处理，以评估抑制PI3K通路的效果。显示了平均值±SEM，统计显著性由Student’st吨测试；#，*P（P）*与车辆相比<0.05。使用双向方差分析确定LY294002效应的统计显著性；*，*P（P）*< .05; **,*P（P）*< .01; ****,*P（P）*<0.0001，n=3。一、 E2-BSA（50nM）处理24小时后从MCF-7细胞中收集染色质，并用抗H3K4me3抗体进行ChIP-qPCR。显示平均值±SEM；*，*P（P）*<.05（相对于车辆），n=3。学生的t吨该检验用于确定C、F和I中数据的统计显著性。

**图5。**
MLL1靶基因H3K4me3标记的增加依赖于Taspase1和MLL1活性。A、小分子RNA靶向基因在MCF-7细胞中的敲除效率。通过Western blot分析测定MLL1和MLL2的左、中敲除效果。对，通过RT-qPCR测定Set1A的敲除效果，显示平均值±SEM。B、在E2（50nM）处理24小时后，从MCF-7细胞中收集染色质，并用抗H3K4me3抗体检测占据率进行ChIP-qPCR霍克斯8TSS基因。显示平均值±SEM；*，*P（P）*<.05相对于车辆，n=3，学生t吨检验用于确定统计显著性。C、通过RT-qPCR测定Taspase1的敲除效果，显示平均值±SEM。D、通过MLL1激活对早期环境暴露作出反应的表观基因组重编程模型。

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