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2015年1月8日;58(1):333-46.
doi:10.1021/jm5013006。 Epub 2014年10月9日。

优化的蛋白激酶Cθ(PKCθ)抑制剂在关节炎啮齿类动物模型中仅显示适度的抗炎作用

附属机构

优化的蛋白激酶Cθ(PKCθ)抑制剂在关节炎啮齿类动物模型中仅显示适度的抗炎作用

道恩·M·乔治等人。 化学

摘要

我们之前证明,用三嗪酮1选择性抑制蛋白激酶Cθ(PKCθ)可在小鼠关节炎模型中剂量依赖性地减少爪子肿胀。1,2然而,疗效需要高浓度,因此只提供最小的安全窗口。在此,我们描述了一种提供更安全化合物的策略,该策略基于这样一种假设,即优化效力,结合良好的口服药代动力学(PK)特性,可以在减少暴露的情况下实现体内药效,从而改善安全窗口。最终,1的转化产生的类似物表现出优异的效力和PK特性,并在急性模型中完全抑制IL-2的生成。尽管暴露良好,但每天两次用17l葡萄糖-6-磷酸异构酶治疗关节炎小鼠体内慢性模型仅产生中等疗效。根据所获得的暴露,我们得出结论,在这种啮齿动物关节炎模型中,单独抑制PKCθ不足以完全有效。

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