PARP1 activation/expression modulates regional-specific neuronal and glial responses to seizure in a hemodynamic-independent manner

doi:10.1038/cddis.2014.331

.2014年8月7日；5（8）：e1362。

doi:10.1038/cddis.2014.331。

PARP1激活/表达以血流动力学诱导的方式调节区域特异性神经元和胶质细胞对癫痫的反应

J-E金¹, Y-J金¹, J Y Kim先生¹, T-C康¹

附属公司

PMID： 25101675
预防性维修识别码：项目经理4454306
内政部： 2014年10月10日至2014年3月31日

PARP1激活/表达以血流动力学诱导的方式调节区域特异性神经元和胶质细胞对癫痫的反应

J-E金等。细胞死亡病. 2014.

.2014年8月7日；5（8）：e1362。

doi:10.1038/cddis.2014.331。

作者

J-E金¹, Y-J金¹, J Y Kim先生¹, T-C康¹

附属

¹韩国春川哈利姆大学医学院癫痫研究所解剖与神经生物学系。

PMID： 25101675
预防性维修识别码：项目经理4454306
内政部： 10.1038/cddis.2014.331

摘要

聚ADP-核糖聚合酶-1（PARP1）在损伤后的凋亡、坏死和其他细胞过程中起调节作用。癫痫持续状态（SE）诱导神经元和星形胶质细胞死亡，在大鼠海马和梨状皮层（PC）显示出区域特异性模式。因此，我们研究了PARP1是否调节不同脑区对毛果芸香碱（PILO）诱导的SE的不同神经元/胶质细胞反应。在本研究中，CA1和CA3神经元均显示PARP1过度激活依赖性神经元死亡途径，而PC神经元在SE后表现为PARP1降解介导的神经变性。在齿状回分子层内的星形胶质细胞中也观察到PARP1的降解。在CA1-3反应性星形胶质细胞以及PC内的反应性小胶质细胞中检测到PARP1诱导。虽然PARP1抑制剂可减轻CA1区CA1-3神经元死亡和反应性胶质增生，但它们会加重齿状回分子层和CA3区透明层中的星形胶质细胞死亡。体外研究表明，PARP1激活/降解的区域和细胞模式相似。综上所述，我们的研究结果表明，细胞特异性PARP1激活/降解可能明显涉及区域特异性神经元损伤、星形胶质细胞死亡和SE反应性胶质增生，而与血流动力学无关。

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数字

图1
SE后海马PARP1表达(一)Western blot显示，直到SE后3天，PARP1蛋白全长逐渐下调，没有分裂。SE后1周和4周，海马中PARP1蛋白质全长的表达较SE后3天后增加。在该区域未观察到PARP1带分裂。(b条)全长PARP1蛋白水平的量化（平均值±S.E.M。，n个分别=5）。*P（P）<0.05与非SE动物（单向方差分析测试）。(**c（c）**)SE诱导的海马PARP1免疫反应。SE后，CA1和CA3区PARP1阳性神经元数量减少，但齿状颗粒细胞层没有减少。在齿状回的分子层中，在一些非神经元细胞中检测到PARP1的表达（箭头所示）。SE后，在齿状回的分子层中无法检测到非神经元细胞中PARP1的表达。相反，SE后CA1-3区域的非神经元细胞中PARP1表达增加（箭头所示）。图2-4是图1中矩形的高倍率照片。钢筋=400 μm（面板1）和50 μm（面板2和3）。(d日)海马PARP1阳性神经元数量的变化（平均值±S.D。，n个分别=5）。*P（P）<0.05与非SE动物（单向方差分析测试）

图2
SE后海马星形胶质细胞PARP1的表达(一)SE后齿状回分子层中的星形胶质细胞PARP1降解。在齿状回分子层中，在星形胶质细胞中检测到PARP1的表达。SE后，在该区域无法检测到星形胶质细胞中PARP1的表达，同时GFAP表达下调。巴=12.5 μ米(b条)SE诱导星形胶质细胞死亡。SE后，齿状回分子层中GFAP和GS的表达均减少。M、分子层；DG，齿状颗粒细胞层；H、希卢斯。条形=50 μm.此外，TUNEL阳性星形胶质细胞显示GFAP表达下调。巴=12.5 μ米(**c（c）**)SE后CA1区放射层星形胶质细胞PARP1的诱导。在非SE动物中，CA1区很少有星形胶质细胞显示PARP1免疫反应。SE后，反应性星形胶质细胞含有PARP1免疫反应性。巴=12.5 μ米(d日)SE后海马中总星形胶质细胞和PARP1阳性星形胶质细胞数量的变化。在齿状回（DG）分子层，SE后PARP1阴性星形胶质细胞在总星形细胞中的比例降低。在CA1和CA3区域，SE后，星形胶质细胞总数和PARP1阳性星形胶质细胞在总星形胶质细胞中的比例逐渐增加（平均值±S.D。，n个分别=5）。*P（P）<0.05与非SE动物（单向方差分析测试）

图3
SE后PC中PARP1表达(一)Western blot显示，在SE后3天，PARP1蛋白全长逐渐下调，但没有分裂。SE后1到4周，与SE后3天后相比，PC中PARP1蛋白质全长的表达增加。在该区域未观察到PARP1带分裂。(b条)全长PARP1蛋白水平的量化（平均值±S.E.M。，n个分别=5）。*P（P）<0.05与非SE动物（单向方差分析测试）。(**c（c）**)SE诱导的PC中的PARP1免疫反应。SE后，PC中PARP1阳性神经元的数量减少。然而，PC中的非神经元细胞中PARPI表达增加。面板2显示了面板1中矩形的高倍照片。钢筋=400 μm（面板1）和50 μm（面板2）。(d日)PC中PARP1阳性神经元数量的变化（平均值±S.D。，n个分别=5）。*P（P）<0.05与非SE动物（单向方差分析测试）

图4
SE后PC中星形胶质细胞死亡和小胶质细胞PARP1诱导(一)SE诱导的星形胶质细胞死亡。PC中GFAP和GS的表达均降低。星形胶质细胞耗竭病变（L）被反应性星形胶质细胞包围。钢筋=200 μ米(b条)PC中PARP1和GFAP/IB4的双重免疫荧光图像。在非SE动物中，PARP1仅在PC神经元中检测到表达。SE后，在PC中观察到PARP1降解和GFAP阳性的星形胶质细胞损失。此外，IB4阳性的小胶质细胞显示PARP1免疫反应性。巴=12.5 μ米(**c（c）**)SE后海马中的总星形胶质细胞和PARP1阳性星形胶质细胞数量的变化。SE后3天到1周，总星形胶质胶质细胞数量减少，而PARP1阴性星形胶质细胞在总星形细胞中的比例不变（平均值±S.D。，n个分别=5）。*P（P）<0.05与非SE动物（单向方差分析测试）

图5
SE诱导海马和PC中PARP激活（PAR合成）体内在非SE动物中，在海马和PC中很少观察到PAR免疫反应 SE后h，在CA1-3神经元、齿状颗粒细胞、肺门神经元和PC神经元中检测到PAR。在CA1区的一些星形胶质细胞中也观察到PAR免疫反应（箭头所示）。条形=25 μ米

图6
PARP1抑制剂（PJ-34和DPQ）对SE诱导的海马和PC星形胶质细胞反应的影响体内(一)在CA1区，两种PARP1抑制剂均在SE后3天将SE诱导的反应性胶质增生抑制到非SE水平。在CA3区，两个PARP1抑制物均诱导SE后透明层的星形胶质细胞死亡。在DG区，两种PARP1抑制剂均加重SE后齿状回分子层中星形胶质细胞的丢失。在PC中，PARP1抑制物在SE后3天不影响SE诱导的星形胶质细胞死亡。Bar=50 μ米(b条)PARP1抑制剂（DPQ和PJ-34）对GS表达的影响与对海马和PC中GFAP表达的影响相似体内.Bar=50 μ米(**c（c）**)SE后星形胶质细胞数量的量化（平均值±S.D。，n个分别=5）。*P（P）<0.05与非SE动物（单向方差分析测试）

图7
PILO对PARP1和GFAP表达的影响体外在DG中，ACSF+PILO降低了星形胶质细胞中PARP1的表达，但增加了CA1区星形胶质细胞中PARP1的表达。在PC中，ACSF+PILO降低了PARP1的表达和GFAP阳性星形胶质细胞的数量。条形=25 μm（DG和CA1）和12.5 μ百万（PC）

图8
PARP1抑制剂（PJ-34和DPQ）对PILO诱导的海马和PC星形胶质细胞反应的影响体外(一)ACSF+PILO未诱导CA1-3区和齿状回神经元死亡。两种PARP1抑制剂均诱导CA3区透明层星形胶质细胞丢失。在PC区，ACSF+PILO诱导星形胶质细胞丢失。两种PARP1抑制剂对ACSF+PILO诱导的星形胶质细胞死亡无效。条形=50μ米(b条)星形胶质细胞数量的量化（平均值±S.D。，n个分别=5）。*P（P）<0.05与正常ACSF（单向方差分析测试）

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