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.2013年7月；33(7):346-54.
doi:10.1089/jir.2012.0095。 Epub 2013年3月18日。

常氧和缺氧条件下新城疫病毒在透明细胞肾癌细胞中的溶瘤活性：von Hippel-Lindau和干扰素-β信号转导之间的相互作用

Wei-Chong Chung公司 1, 埃里克·斯坦布里奇, 卡提亚·尤索夫, 诺拉齐扎·沙菲
附属公司

常氧和缺氧条件下新城疫病毒在透明细胞肾癌细胞中的溶瘤活性：von Hippel-Lindau和干扰素-β信号转导之间的相互作用

Wei-Chong Chung公司等。 干扰素细胞因子研究杂志. 2013年7月.

摘要

病毒介导的溶瘤是一种很有前途的癌症治疗方法，它比目前的疗法具有更高的疗效和更低的毒性。实体肿瘤微环境的复杂性包括缺氧区域。在这些区域，转录因子缺氧诱导因子（HIF）是活跃的，并调节许多基因的表达，这些基因有助于恶性肿瘤的侵袭性、放射和化疗抵抗。为了研究一种强毒力（快速）新城疫病毒（NDV）在HIF-2α存在或不存在的情况下的溶瘤效果，使用了具有缺陷或重组野生型（wt）von Hippel-Lindau（VHL）活性的肾细胞癌（RCC）细胞系。我们表明，这些RCC细胞对NDV的反应仅产生干扰素（IFN）-β，而不是干扰素-α，并且与STAT1磷酸化增加有关。wt-VHL表达的恢复增强了NDV诱导的IFN-β的生成，导致STAT1磷酸化延长和细胞死亡增加。无论细胞HIF-2α水平如何，缺氧都会增强NDV溶瘤活性。这些结果突出了溶瘤NDV作为一种有效的治疗剂杀死缺氧癌细胞的潜力。

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数字

图1。
图1。
新城疫病毒（NDV）感染对786-O和786 VHL肾透明细胞癌细胞的影响。（A）检测NDV核衣壳蛋白（NP）证实细胞中存在NDV感染。使用抗血凝素（抗HA）抗体检测含HA标记的VHL蛋白的存在。（B）采用菌斑分析法计算感染细胞培养基中的病毒滴度。滴度代表了一式三份的实验*对<0.05, **对<0.01.
图2。
图2。
与786-O细胞相比，NDV通过786-VHL细胞凋亡诱导的细胞死亡更高。（A）在0.1和1.0 MOI下NDV感染后的细胞活力测定。结果代表了一式三份的实验。（B）0.1MOI感染细胞中G1亚群的百分比与观察到的细胞死亡程度相关（A）.（C）末端脱氧核苷酸转移酶duTP缺口末端标记（TUNEL）染色的细胞培养物在NDV感染细胞的细胞核中显示出强烈的荧光绿色，而在对照细胞中则没有。所有细胞用碘化丙啶复染。所示图像是玻璃载玻片上每个样品的代表区域。放大倍数：200×。（D）在两种细胞系的感染培养基中，从漂浮细胞中纯化的DNA样本的DNA阶梯模式。C、 模拟感染控制。M、 DNA标记*对<0.05, **对<0.01, ***对<0.001.
图3。
图3。
VHL重组对NDV感染和模拟感染786-O细胞中干扰素（IFN）分泌、STAT1和细胞因子信号抑制蛋白（SOCS）水平的影响。（A）使用市售VeriKine人干扰素试剂盒（PBL干扰素来源）进行酶联免疫吸附测定（ELISA）分析，发现干扰素β的分泌量显著高于干扰素α的分泌量，而干扰素-α在NDV感染时在含VHL的细胞中的分泌量则显著增加。结果代表了一式三份的实验。（B）NDV感染导致STAT1磷酸化增加，VHL重组增强了STAT1的磷酸化。数值表明，与每个细胞系的未感染对照组相比，带强度的倍数差异（最初归一化为各自的β-肌动蛋白负荷对照组）。NDV感染后SOCS1蛋白水平降低，而在786-VHL中几乎检测不到SOCS3蛋白。C、 模拟感染控制***对<0.001.
图4。
图4。
缺氧增强NDV诱导的肾透明细胞癌细胞溶瘤。24天后，使用BD细胞活性试剂盒对模拟细胞和感染细胞进行荧光激活细胞分选（FACS）分析 h感染后。在缺氧条件下，观察到所有受试样品的细胞死亡都有适度增加。结果代表了一式三份的实验。C、 模拟感染控制*对<0.05, **对<0.01, ***对<0.001.
图5：。
图5：。
缺氧对NDV感染的肾透明细胞癌（RCC）细胞VHL、HIF-2α、STAT蛋白和IFN生成水平的影响。（A）与常压条件相比，低氧条件下NDV感染并未显著改变VHL、HIF-2α和STAT蛋白的模式。（B）缺氧对感染的透明细胞RCC细胞产生NDV诱导的IFN-β的水平也没有任何影响。结果代表了一式三份的实验。C、 模拟感染控制**对<0.01***对<0.001.
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