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.2010年4月7日；11（4）：298-310。
doi:10.1016/j.cmet.2010.03.006。

胰腺β细胞需要NeuroD来实现和维持功能成熟

顾春燕 1, 格雷琴·H·斯坦, 宁潘, 桑德拉·戈培尔, 汉娜·霍恩伯格, 克劳斯·阿明中堂, 佩德罗·埃雷拉, 宫田幸季, 克劳斯·凯斯特纳, 洛里·苏塞尔, 杰奎琳·E·李
附属公司

胰腺β细胞需要NeuroD来实现和维持功能成熟

顾春燕等。 细胞代谢产物. .

摘要

神经D是胰岛素基因的反式激活因子，对内分泌胰腺的发育至关重要，神经D突变导致人类MODY6。为了研究神经D在分化的β细胞中的作用，我们制作了胰岛素表达细胞中神经D缺失的小鼠。这些小鼠表现出严重的葡萄糖不耐受。缺乏NeuroD的胰岛对葡萄糖的反应较差，表现出类似于未成熟β细胞的葡萄糖代谢特征，表现为糖酵解基因和LDHA的表达增加，基础胰岛素分泌和O2消耗增加，NPY过度表达。此外，突变胰岛似乎有缺陷的K（ATP）通道介导的胰岛素分泌。出乎意料的是，突变小鼠中几乎所有的胰岛素都来自ins2，而ins1的表达几乎被抑制。总的来说，这些结果表明，NeuroD是β细胞成熟所必需的，并证明了NeuroC在获取和维持功能齐全的葡萄糖反应β细胞中的重要性。

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数字

图1
图1。β细胞特异性消融术的生理效应神经性D
（A） 血糖水平神经D喂食β-CKO和对照小鼠随意：P1.5（n=9–21）、1–8周（n=114–115）和10–24周（n=34–35）。（B） 血糖水平神经Dβ-CKO和对照小鼠禁食16小时并喂食小鼠食物（每个基因型n=9）。（C） 葡萄糖耐量试验神经Dβ-CKO和对照小鼠（每个基因型10–11只）。（D） 葡萄糖耐量试验神经DloxP/−; PE-Cre和神经D液氧磷/+; PE-Cre三苯氧胺前注射和后注射（n=8-9每种类型）。这个神经性DloxP/−; 注射三苯氧胺的PE-Cre小鼠被视为神经D佩科。（E） 空腹（16小时）或喂食后的血浆胰岛素水平随意（每个基因型9–16个）。（F） 葡萄糖注射后的血浆胰岛素水平（每个基因型5–7个）。。（G） 自由进食、禁食（5小时）或禁食（16小时）的血浆胰高血糖素水平（每个基因型10–17个）。（H） G6Pase在对照组和神经D禁食16小时（0）和注射葡萄糖后90分钟（90′）的β-CKO。数值标准化为β2-微球蛋白mRNA和表达与对照组相关（每个基因型n=5）。*P≤0.05、**P≤0.01和***P≤0.001。
图2
图2。β细胞特异性消融对神经D论胰岛特性
（A–D）对照组胰腺切片，神经Dβ-CKO和神经D对PE-CKO小鼠进行胰岛素（绿色）和胰高血糖素（红色，A-D）或生长抑素（红色的，E-H）免疫染色。细胞核用DAPI染色（蓝色）。（F）和（H）中的白色箭头表示胰岛素和生长抑素共染细胞。原始放大倍数为200倍。（I–L）对照组中谷氨酸-2（红色）的表达，神经Dβ-CKO和神经DPE-CKO胰腺。原始放大倍数为200倍。
图3
图3。删除神经D导致胰岛素1丢失
（A–D）对照组胰腺切片，神经Dβ-CKO和神经DPE-CKO小鼠用胰岛素抗体（绿色）和C肽1抗体（红色）（A-B，E-F）或C肽2抗体（C-D，G-H）共同染色。（K） 定量RT-PCR插入1和ins2（英寸2）对照组的mRNA水平，神经Dβ-CKO和神经DPE-CKO岛。数值标准化为β-肌动蛋白mRNA和表达与相应对照组相关（每个基因型n=4-6）。***P≤0.001。
图4
图4。胰岛素分泌曲线神经Dβ-CKO胰岛
（A） 从对照组和神经D用不同的胰岛素促分泌剂（2.8mM葡萄糖、16.7mM葡萄糖，20mM亮氨酸、30mM KCl、50uM格列吡嗪和10mM丙酮酸甲酯）处理β-CKO小鼠。分泌的胰岛素归一化为胰岛中的总胰岛素（每个基因型6–10个）。（B） 定量RT-PCR基尔6.2,Sur1型,短笛和编号2对照组和神经性Dβ-CKO胰岛。数据标准化为β-肌动蛋白mRNA（每个基因型3–8个）。（C） 控制呼吸率和神经D用葡萄糖和寡霉素（OM）孵育的β-CKO小鼠胰岛（每个基因型6–17个）。*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图5
图5。删除神经D导致NPY表达增加
（A） 从对照组和神经D在16.7M葡萄糖存在下，用不同的胰岛素促分泌剂（2uM BayK8644、20mM L-精氨酸和1mM二丁基cAMP）治疗β-CKO小鼠。分泌的胰岛素归一化为胰岛中的总胰岛素（每个基因型6–9个）。（B） 对照组NPY mRNA的定量RT-PCR，神经Dβ-CKO和神经DPE-CKO岛。数据标准化为β-肌动蛋白mRNA（每个基因型4–8个），并与相应的对照组相比较。（C–J）对照组胰腺切片中神经肽Y（红色）和胰岛素（绿色）的联合免疫染色神经Dβ-CKO（C–D），神经Dβ-CKO（E–F），对照神经DPE-CKO（G-H）和神经DPE-CKO（I–J）。细胞核用DAPI（蓝色）染色。原始放大倍数为200倍。*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图6
图6。糖酵解基因表达增加
（A） 糖酵解和线粒体功能相关基因的定量RT-PCR（每个基因型4–8个）。¶：误差线±1.85；†：误差线±3.78。（B–I）对照组胰腺切片中LDHA（红色）和胰岛素（绿色）的联合免疫染色神经Dβ-CKO（B–C），神经Dβ-CKO（DE），控制神经性DPE-CKO（F–G）和神经DPE-CKO（H–I）。细胞核用DAPI染色（蓝色）。原始放大倍数为200倍。（J） 低糖（2.8 mM）和高糖（16.7 mM）的LDHA蛋白增加神经Dβ-CKO胰岛。（K–L）LDHA活性增加，乳酸生成增加神经Dβ-CKO胰岛（n=8-11）。*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
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