Metabotropic glutamate receptors: physiology, pharmacology, and disease

doi:10.1146/annurev.pharmtox.011008.145533

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.2010:50:295-322.

doi:10.1146/annurev.pharmtox.011008.145533。

代谢性谷氨酸受体：生理学、药理学和疾病

科琳·M·尼斯温德¹, P杰弗里·康涅狄格

附属公司

PMID： 20055706
预防性维修识别码： PMC2904507型
内政部： 10.1146/anurev.药品.011008.145533

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代谢性谷氨酸受体：生理学、药理学和疾病

科琳·M·尼斯温德等人。 Annu Rev药理学毒理学. 2010.

.2010:50:295-322.

doi:10.1146/annrev.pharmtox.011008.145533。

作者

科琳·M·尼斯温德¹, P杰弗里·康涅狄格

附属

¹美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学药理学系，邮编：37212。colleen.niswender@vanderbilt.edu

PMID： 20055706
预防性维修识别码： PMC2904507型
内政部： 10.1146/anurev.药品.011008.145533

摘要

代谢型谷氨酸受体（mGluRs）是C族G蛋白偶联受体，参与调节整个中枢神经系统的突触传递和神经元兴奋性。mGluRs将谷氨酸结合在一个大的细胞外区域内，并通过受体蛋白将信号传递给细胞内的信号伙伴。在确定mGluRs被激活的机制、与之相互作用的蛋白质以及可以调节受体活性的正构和变构配体方面取得了很大进展。mGluRs的广泛表达使这些受体成为特别有吸引力的药物靶点，最近的研究继续验证了mGluR配体在阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑、抑郁和精神分裂症等神经和精神疾病中的治疗作用。

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数字

图1
mGluR二聚体在不同活性状态下的示意图。mGluR二聚体包含两个大的细胞外结构域，称为维纳斯捕蝇结构域（VFDs），它们结合谷氨酸和其他正构配体。富含半胱氨酸的结构域将VFD连接到七个跨膜跨域；C末端面向细胞内，经常进行选择性剪接以产生不同的C末端蛋白尾部。打开-打开状态(左边)为非活性状态，可被拮抗剂稳定。然后，一个或两个VFD可以结合谷氨酸，从而产生活性受体构象。

图2
使用体外功能测试对正变构调节器（PAM）和负变构调节剂（NAM）活性进行简单示意性表示。(一)对钙动员等功能分析的监测表明，PAM浓度的增加会逐渐将mGluR的谷氨酸浓度响应向左移动。根据所用的分析，PAM还可以引起最大激动剂反应的增加。(b条)增加NAM浓度会逐渐改变浓度-反应曲线的大小，效力几乎没有变化，这表明存在非竞争性拮抗形式。

图3
介导mGluR7活性的蛋白质相互作用。有人提出，在静息状态下，mGluR7结合PICK1、MacMARCKs（MacM）和Gβγ亚基；这种结合阻止Gβγ亚基抑制电压敏感性钙通道（VSCCs；蓝色). 钙升高诱导钙-钙调蛋白（Ca）取代MacMARCKs和Gβγ亚基²⁺-CaM），促进VSCC的Gβγ亚基抑制。改编自（52，54）。

图4
突触处mGluRs的示意图。一般来说，I组mGluRs(绿色)位于突触后，II组(蓝色)和III(红色)受体定位于突触前部位，但也有例外。在突触前位置，mGluRs 2、3、4和8通常位于突触外位置，而mGluR 7高度定位于活动区（136）。II和III组受体抑制谷氨酸的释放(*左，黄色圆圈*)或GABA(*对，红色圆圈*)而I组受体存在时促进释放。在突触后末端，谷氨酸门控离子通道N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐（AMPA）和红藻氨酸对谷氨酸反应，细胞内钠或钙增加，促进细胞兴奋性。通过G的I组mGluRs信号_q个蛋白质增加细胞内钙；此外，mGluR5和NMDA受体是紧密相连的信号通路伙伴，通过磷酸化（黑圈）相互调节（71）。突触后mGluR2/3和GABA_B1/2层受体与cAMP抑制偶联。GABA公司_A类氯离子通道(*粉红色*)调节细胞内氯化物。胶质细胞上mGluR3和mGluR5的表达现在正成为mGluR调节突触活动的另一个关键部位，尽管目前尚不清楚这些细胞上受体激活的信号通路和后果。

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