Loss-of-function mutation in the dioxygenase-encoding FTO gene causes severe growth retardation and multiple malformations

doi:10.1016/j.ajhg.2009.06.002

.2009年7月；85(1):106-11.

doi:10.1016/j.ajhg.2009.06.002。 Epub 2009年6月25日。

双加氧酶编码的FTO基因功能丧失突变导致严重生长迟缓和多发畸形

莎拉·博伊斯尔¹, 奥里特·瑞什, 卡琳·普鲁克斯, Hiroko Kawagoe-Takaki先生, 芭芭拉·塞奇威克, 贾尔斯·S·H·Yeo, 大卫·梅尔, 克里斯蒂尔·戈尔齐奥, 佛罗伦斯·莫利纳里, 诺曼·卡多姆, 希瑟C蚀刻剂, 弗拉基米尔·索德克, I萨达夫·法鲁奇, 菲利普·弗罗格尔, 托马斯·林达尔, 斯蒂芬·奥拉希利, 阿诺德·穆尼奇, 劳伦斯·科勒

附属公司

PMID： 19559399
预防性维修识别码： PMC2706958型
内政部： 10.1016/j.ajhg.2009.06.002

双加氧酶编码的FTO基因功能丧失突变导致严重生长迟缓和多发畸形

莎拉·博伊斯尔等。美国人类遗传学杂志. 2009年7月.

.2009年7月；85(1):106-11.

doi:10.1016/j.ajhg.2009.06.002。 Epub 2009年6月25日。

作者

莎拉·博伊斯尔¹, 奥里特·瑞什, 卡琳·普罗克斯, Hiroko Kawagoe-Takaki先生, 芭芭拉·塞奇威克, 贾尔斯·S·H·Yeo, 大卫·梅尔, 克里斯蒂尔·戈尔齐奥, 佛罗伦斯·莫利纳里, 诺曼·卡多姆, 希瑟C蚀刻剂, 弗拉基米尔·索德克, I萨达夫·法鲁奇, 菲利普·弗罗格尔, 托马斯·林达尔, 斯蒂芬·奥拉希利, 阿诺德·穆尼奇, 劳伦斯·科勒

附属

¹INSERM U781 and Départment de Génétique，巴黎笛卡尔大学，法国巴黎，75015 Necker-Enfants Malades酒店。

PMID： 19559399
预防性维修识别码：下午2706958
内政部： 10.1016/j.ajhg.2009.06.002

摘要

FTO是一种核蛋白，属于AlkB相关的非血红素铁和2-酮戊二酸依赖性双加氧酶家族。尽管FTO基因第一内含子内的多态性与肥胖有关，但FTO的生理作用尚不清楚。在这里，我们表明，R316Q突变，失活FTO酶活性，是导致常染色体隐性致死综合征的原因。受影响受试者培养的皮肤成纤维细胞表现出增殖受损和加速衰老。这些发现表明，FTO对人类中枢神经和心血管系统的正常发育至关重要，并证实了AlkB-相关双加氧酶家族人类成员的突变会导致严重的多畸形综合征。

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数字

图1
出生前后生长迟缓和严重多畸形综合征家系的遗传分析（a）。填充的符号和斜线表示受影响和死亡的婴儿。（B）显示*自由贸易组织*受影响婴儿和健康对照组的基因序列。（C） FTO代表性正交曲线（H.s，智人; 妈妈，猕猴; R.n、，*褐家鼠*; 亩，*小家鼠*; C.f、，*家族犬*; E.c、，*卡巴勒斯马*; 或者.a，*鸭嘴兽*; Ov.a中，*Ovis白羊座*; B.t、，*牛头怪*; 医学博士，*短尾负鼠*; G.G中，*五倍子*; D.r、，*达尼奥雷里奥*; X.t、，*热带非洲爪蟾*; ABH2 H.s，人类ABH2；ABH3 H.s，人类ABH3；AlkB E.c公司，*大肠杆菌*AlkB）。保守残基突出显示，红色突出显示的氨基酸是参与患者R316Q突变的绝对保守精氨酸（Ai，受累婴儿）。用罗马数字标记的蓝色链识别八条β链中的三条，它们形成2OG加氧酶的保守双链β螺旋。

图2
野生型和突变型FTO蛋白质的生化分析（A）将纯化的FTO添加到含有50 mM HEPES的10μl反应混合物中。KOH（pH 7）、50μg/ml BSA、4 mM抗坏血酸、75μM铁（NH₄)₂（所以₄)₂和20μM[5-¹⁴C] -2-酮戊二酸（来自Moravek生化公司的30 mCi/mmol），并在37°C下培养不同时间。为了测量3-甲基胸腺嘧啶核苷对该活性的刺激作用，在分析混合物中加入1 mM 3-甲基胸腺核苷（莫拉维克生化制剂）。通过添加5μl停止溶液（包含20 mM琥珀酸盐、20 mM 2-酮戊二酸盐），然后添加5μl160 mM二硝基苯肼（沉淀2-酮戊二酸盐）来停止反应。将该混合物在室温下孵育30分钟。添加额外的10μl 1M 2-酮戊二酸盐，并再孵育30min。通过离心去除沉淀物。清澈上清液（10μl）闪烁计数，以监测¹⁴生成C-琥珀酸。1.5μM FTO活性的时间进程：开平方和闭平方，野生型FTO蛋白；开放三角形和闭合三角形，突变R316Q FTO蛋白。开放符号和虚线：无3-甲基胸苷；闭合符号和实线：使用3-甲基胸苷（1 mM）。（B）一种DNA底物，含有¹⁴通过处理聚（dT）和[¹⁴C] -甲基碘化物（54 Ci/mmole，Amersham Biosciences），如前所述，其比活性为1580 cpm/μg poly（dT）。FTO已添加到¹⁴100μl反应混合物中含有50 mM MES-HCl（pH 6）、75μM Fe（NH）的C-甲基化聚（dT）基底（1000 cpm）₄)₂（所以₄)₂，100μM 2-氧戊二酸，2 mM抗坏血酸，10μg/ml牛血清白蛋白，在20°C下培养不同时间。所有分析均一式三份。为了停止反应，将EDTA添加到最终浓度为10 mM。然后在载体小牛胸腺DNA存在下乙醇沉淀多核苷酸底物。三分之二的乙醇-可溶性放射性物质通过闪烁计数进行监测。对等体积的蛋白质制剂进行测定。显示了每个时间点的平均值标准误差。闭合方形，2μM野生型FTO蛋白；闭合三角形，2μM突变R316Q FTO蛋白；开环，“模拟制备”在没有重组FTO表达的情况下制备。同样体积的蛋白质制剂也通过SDS-10%PAGE进行检测。

图3
R316Q作用下培养皮肤成纤维细胞的细胞形态和增殖能力*自由贸易组织*突变（A）成纤维细胞形态。箭头显示患者成纤维细胞的细胞形态改变和细胞大小增大。（B）成纤维细胞生长曲线。成纤维细胞以5000个细胞/孔的密度接种在12孔培养皿中。在接种后第2、5、7、9和11天，用CASY细胞计数器测定每个培养皿的细胞数。填充符号和开放符号分别对应于患者和对照成纤维细胞。数据对应于三个重复的平均值。显示了每个点的平均值标准误差。（C）衰老相关β-半乳糖苷酶检测。成纤维细胞以130000个细胞/孔的密度接种在6孔培养皿上。衰老成纤维细胞用衰老β-半乳糖苷酶染色试剂盒（细胞信号技术）染色。在大约100个细胞的基础上计算第7、9和13代β-半乳糖苷酶阳性细胞的百分比。数据对应于三个重复的平均值。显示了每个点的平均值标准误差。

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