Genomic loss of microRNA-101 leads to overexpression of histone methyltransferase EZH2 in cancer

doi:10.1126/science.1165395

.2008年12月12日；322(5908):1695-9.

doi:10.1126/science.1165395。 Epub 2008年11月13日。

microRNA-101基因缺失导致组蛋白甲基转移酶EZH2在癌症中过度表达

附属公司

PMID： 19008416
预防性维修识别码：项目经理2684823
内政部： 10.1126/科学.1165395

microRNA-101基因缺失导致组蛋白甲基转移酶EZH2在癌症中过度表达

Sooryanarayana Varambally公司等人。科学类. 2008.

.2008年12月12日；322(5908):1695-9.

doi:10.1126/science.1165395。 Epub 2008年11月13日。

附属

¹密歇根大学医学院密歇根转化病理学中心，美国密歇根州安阿伯48109。

PMID： 19008416
预防性维修识别码：项目经理2684823
内政部： 10.1126/科学.1165395

摘要

zeste同源物2增强子（EZH2）是一种哺乳动物组蛋白甲基转移酶，有助于靶基因的表观遗传沉默，并调节癌细胞的生存和转移。EZH2在侵袭性实体瘤中过度表达的机制尚不清楚。在这里，我们表明，癌细胞系中EZH2的表达和功能受到microRNA-101（miR-101）的抑制。对人类前列腺肿瘤的分析表明，miR-101的表达在癌症进展过程中降低，与EZH2的表达增加平行。37.5%的临床定位前列腺癌细胞（16个中的6个）和66.7%的转移性疾病细胞（33个中的22个）中，编码miR-101的两个基因组位点中的一个或两个都丢失了。我们认为，癌症中miR-101的基因组缺失导致EZH2的过度表达，并伴随表观遗传途径的失调，导致癌症进展。

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图1
miR-101调节EZH2转录和蛋白表达。(A类)维恩图显示了通过PicTar（蓝色）、miRanda（红色）、TargetScan（绿色）和MicroInspector（橙色）计算预测靶向EZH2的miRNA。(B类)中两个预测的miR-101结合位点示意图*EZH2型*3英尺UTR。(C)miR-101调节*EZH2型*转录表达。的qRT-PCREZH2型在转染前体miR-101的SKBr3细胞中。对照miR和其他前体miRNA（miR-26a、miR-128a和miR-217）也用于转染。(D类)，miR-101调节Polycomb Group Complex 2蛋白的表达。miR-101下调SKBr3细胞中的EZH2蛋白以及Polycomb成员SUZ12和EED。对照miRs和EZH2特异性siRNA也用于转染。实验进行了三次独立的测试，并显示了具有代表性的结果。

图2
miR-101在调节细胞增殖、侵袭和肿瘤生长中的作用。(A类)miR-101过度表达降低细胞增殖。用前体miR-101或靶向EZH2的siRNA处理SKBr3细胞的细胞生长测定。测量细胞相对于对照miRNA和对照siRNA双链的生长。通过在miR-101处理的细胞中过度表达EZH2（减去其内源性3'UTR）进行救援实验。(B类)miR-101表达降低DU145前列腺癌细胞的细胞侵袭性。用miR-101、EZH2特异性siRNA、对照miR和非靶向siRNA转染细胞。在安氏病毒感染过度表达EZH2的细胞中，miR-101也过度表达。所有细胞均接受基质凝胶侵袭试验。(C)AntagomiRs to miR-101诱导良性永生化H16N2乳腺上皮细胞的侵袭性。插图中显示了入侵细胞和染色细胞的代表性区域。计算对照antagomiR和antagomi R-101i和ii之间的P值。(D类)miR-101的过度表达可抑制前列腺肿瘤的生长。miR-101的过度表达降低了小鼠异种移植模型中DU145肿瘤的生长。接种miR-101（红色）和表达DU145细胞的载体（绿色）的小鼠的平均肿瘤体积随时间的轨迹图。误差条表示每个时间点平均值的标准误差。Inset显示miR-101表达细胞系中EZH2蛋白水平降低。

图3
miR-101通过EZH2和H3K27三甲基化调节癌表观基因组。(A类)miR-101过度表达时三甲基H3K27组蛋白标记的染色质免疫沉淀（ChIP）检测。在SKBr3细胞中检测已知的PRC2阻遏靶点。进行ChIP以测试H3K27在*ADRB2、DAB2IP、CIITA、RUNX3、CDH1*和*WNT1型*.GAPDH，KIAA0066和*第214号机组*基因启动子作为对照。(B类)使用转染miR-101的SKBr3细胞对EZH2靶基因进行qRT-PCR。EZH2转录本及其已知靶点包括*ADRB2、DAB2IP、CIITA、RUNX3*和E-钙粘蛋白(*CDH1型*)进行了测量。

图4
miR-101位点的基因组缺失可能解释实体肿瘤中EZH2的过度表达。(A类)miR-101转录水平与前列腺癌进展中EZH2的表达呈负相关。使用来自良性邻近前列腺、前列腺癌（PCA）和转移性前列腺癌（MET）组织的总RNA对miR-101和miR-217进行qPCR。*EZH2型*从相同的RNA样本中分析表达。(B类)前列腺癌进展中miR-101-1和miR-101-2的基因组PCR。纵轴表示对数（基数2）相对量化值；虚线显示在日志的删除阈值处₂(0.7)≈−0.51. 为了清楚起见，每个样本类中的点都已水平移动。(C)匹配正常、肿瘤和转移样本的热图表示（从右到左），其中miR-101转录，*EZH2型*评估miR-101-1和miR-101-2的相对拷贝数。miR-101和*EZH2型*表达由一个色阶表示，突出显示转录物的下调（绿色）、无改变（黑色）和上调（红色）。拷贝数的miR-101-1和miR-101-2相对定量（RQ）表示为纯合子丢失（<0.3；亮绿色）、单拷贝丢失（<0.7；浅绿色）、无拷贝数变化（>=0.7和<=1.3；黑色）、单副本增益（>1.3；浅红色）和双副本增益（>1.7；亮红色）。(D类)miR-101-1基因座在肿瘤样本中相对于匹配的正常样本在体细胞上缺失的证据。选择了9例miR-101-1位点拷贝数丢失的转移性前列腺癌，并对匹配的正常组织进行分析比较。钢筋高度表示原木中的差异₂转移组织和匹配正常组织之间的（RQ）值。

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