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审查
.2008年10月；88(4):1341-78.
doi:10.1152/physrev.00034.2007。

蛋白激酶C亚型功能的结构基础

苏珊·斯坦伯格 1
附属机构
审查

蛋白激酶C亚型功能的结构基础

苏珊·F·斯坦伯格. 生理学评论. 2008年10月.

摘要

蛋白激酶C（PKC）亚型包含一个脂类激活酶家族，涉及广泛的细胞功能。PKC是一种模块化酶，由一个调节域（包含响应脂质辅因子的膜靶向基序，在某些PKCs钙的情况下，还包括一个相对保守的催化域）和一个结合ATP和底物的催化域组成。这些酶在许多细胞类型中共存并对类似的刺激性激动剂产生反应。然而，越来越多的证据表明，单个PKC亚型在细胞中具有独特的（在某些情况下是相反的）功能，至少部分是由于影响催化功能的亚型特异性亚细胞划分模式、蛋白质相互作用和翻译后修饰。这篇综述集中于单个PKC亚型的脂质辅因子反应性差异的结构基础，控制这些酶的正常成熟、激活、信号传递功能和下调的调节性磷酸化，以及控制PKC亚型激活和细胞亚细胞靶向性的分子内/分子间相互作用。详细了解异构体特异性翻译后修饰模式、蛋白质相互作用和亚细胞靶向（即赋予功能特异性）背后的独特分子特征应为设计新型PKC异构体特异性激活剂或抑制剂化合物提供基础，该化合物可实现细胞中PKC信号的治疗有用变化。

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数字

图1
图1
蛋白激酶C（PKC）亚型的结构域。顶部：PKCs有一个保守的激酶结构域（以青色表示）和更多可变的调节结构域。所有PKC调控域都有一个假底物基序（以绿色显示）NH2C1域的终端（以粉红色显示）。串联C1结构域是cPKC和nPKC异构体中佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯（PMA）/二酰基甘油（DAG）的分子传感器，而单个aPKC C1结构域不结合DAG/PMA。C2结构域（黄色）在cPKCs中起钙依赖性磷脂结合模块的作用。nPKC C2结构域不结合钙；PKCδ-类C2-结构域是一个磷酸化酪氨酸相互作用模块。PKC亚型可变区以灰色显示。底部：PKC C1B结构域、C2结构域和激酶结构域的带状图。本文讨论了激酶域磷酸化位点。（图由亚历山大·牛顿博士提供。）
图2
图2
PKC C1域的对齐。编号基于PKCα。保守的半胱氨酸和组氨酸残基为蓝色。C1域函数的其他结构决定因素如图所示。
图3
图3
PKC C2域的对齐。
图4
图4
PKC激酶结构域中ATP结合位点、不变赖氨酸和门控蛋白残基的比对。NES序列NH2描述了aPKC-ATP结合位点的末端。
图5
图5
激酶域激活环的排列。A类：Mg定位环（绿色）、活化环磷酸化位点、在某些PKC中磷酸化的不变酪氨酸，以及PKC的独特结构特征δ描述了最近被认为是使该异构体在没有激活环磷酸化的情况下具有催化活性的机制。B类：PKC中A螺旋的序列比对δ和蛋白激酶A（PKA）（见正文）。抄送：激活环磷酸化机制和功能。
图6
图6
激酶结构域V5结构域的比对。
图7
图7
PKC公司ε过度表达导致PKCδ-提尔311/提尔332磷酸化和PKC增加δ-瑟505自磷酸化；天然PKC激活环磷酸化的控制机制δ不影响外源性过表达酶。答：PKC示意图ε-PKC公司δ细胞内的串扰（见正文）。B类：绿色荧光蛋白（GFP）标记的PKCδ在COS7细胞中异源过度表达（2-4区）。PKC公司δ过度表达为无PKC（第2通道）或有PKCε过度表达24小时（车道3）或48小时（车道4）。样品进行SDS-PAGE和PKC免疫印迹δ蛋白质和PKCδ-瑟505磷酸化。异源过度表达的蛋白质（用蓝色标记）组成Thr505-磷酸化；GFP-PKC公司δ-瑟505PKC不增加磷酸化ε过度表达。注意，虽然这个实验显示PKC略有下降δ蛋白质和苏氨酸505PKC背景下的磷酸化ε过度表达24小时，这在重复实验中不是一个一致的发现。相比之下，本机PKCδ（标记为红色，比GFP标记的PKC迁移更快δ转基因）未在Thr处磷酸化505在不过度表达PKC的静止培养物中ε; PKC公司ε过度表达诱导Thr505（和Tyr311)天然PKC上的磷酸化δ.
图8
图8
依赖Src的PKCδ酪氨酸磷酸化导致PKC的变化δ心肌肌钙蛋白I磷酸化；PKC公司δ-提尔311和Thr505严格监管PKCδ底物特异性。
图9
图9
不断发展的信号通路激活概念。答：线性信号转导途径的最初概念认为，刺激通过换能器（如G蛋白或PKC亚型）的作用引起反应。B类：首先对信号转导模型进行了修正，以允许存在多种刺激，这些刺激可以汇聚在单个信号通路上并改变信号反应的幅度。这可以反映单个酶的不同池的激活。或者，振幅控制可能是由于完全或部分激动剂的不同刺激特性所致。抄送：目前的信号转导模型允许蛋白质（如PKC）进行高水平的信号整合δ)通过构象变化、移位事件和各种翻译后修饰（磷酸化、氧化、酪氨酸硝化等）进行调节，这些修饰可能是刺激特异性信号反应的基础。
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工具书类

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