Spatiotemporal dynamics of lipid signaling: protein kinase C as a paradigm

doi:10.1002/iub.122

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.2008年12月；60(12):782-9.

doi:10.1002/iub.122。

脂质信号的时空动力学：蛋白激酶C作为一种范式

丽莎·加列戈斯¹, 亚历山大·牛顿

附属公司

PMID： 18720411
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内政部： 10.1002/iub.122

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脂质信号的时空动力学：蛋白激酶C作为一种范式

丽莎·加列戈斯等。 IUBMB寿命. 2008年12月.

.2008年12月；60(12):782-9.

doi:10.1002/iub.122。

作者

丽莎·加列戈斯¹, 亚历山大·牛顿

附属

¹加利福尼亚大学圣地亚哥分校药理学系，美国加利福尼亚州拉霍亚92093-0721。

PMID： 18720411
预防性维修识别码： PMC2718795型
内政部： 2002年10月10日/iub.122

摘要

脂质第二信使二酰甘油（DAG）控制细胞内蛋白激酶C（PKC）活性的速率、幅度、持续时间和位置。PKC同工酶分为三类，其中传统和新型同工酶都受到DAG的严格控制。不同细胞膜上DAG生成的动力学、特定亚型对含DAG膜的固有亲和力、额外膜结合模块的协调使用、DAG敏感性的分子内调节以及与其他DAG反应蛋白的竞争共同导致了一种独特的、，每个亚型的上下文相关激活签名。本文综述了PKC激活的时空动力学以及它是如何被脂质第二信使控制的。

（c） 2008年IUBMB。

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数字

图1
蛋白激酶C（PKC）家族成员的初级结构。所有PKC亚型都包含一个自身抑制假底物肽（绿色）和一个羧基末端激酶核心（蓝色）。激酶核心包含三个对成熟至关重要的磷酸化/自磷酸化位点（粉红色）：激活环、转向基序和疏水基序（显示cPKCβ、nPKCδ和aPKCζ的编号；注意，疏水基序位点是aPKC亚型中的Glu）。PKC亚型根据其调控结构域进行分组：cPKC亚型包含两个串联的DAG敏感C1结构域（橙色）和一个Ca²⁺-敏感C2域（黄色）；nPKC亚型包含两个串联DAG敏感的C1结构域和一个新的Ca结构域²⁺-不敏感C2域；和aPKC亚型包含一个PB-1（phox和bem-1）蛋白-蛋白质相互作用模块（红色）和一个非典型的DAG-不敏感C1结构域。所有PKC亚型的C1结构域与PS相互作用，cPKC亚型别的C2结构域与阴离子磷脂（包括PS）非特异性相互作用。强调了对第二信使反应的关键特征：cPKC异构体C1b结构域第22位的Tyr（Y）赋予弱DAG反应性；nPKC亚型C1b结构域第22位的Trp（W）具有较强的DAG反应性；cPKC亚型C2结构域中的一个基本斑块（++）（位于Ca的远端²⁺-依赖性脂质结合位点）特异性识别PIP₂.

图2
基于FRET的可逆基因编码记者，用于可视化PKCactivity(确认酶A类活动R（右）报告器（CKAR）和DAG累积(D类我一气缸克甘油R（右）报告器、DAGR）。对于CKAR，PKC特异性底物肽的磷酸化允许叉头相关（FHA）结构域与其相互作用，从而降低供体氰基荧光蛋白（CFP）和受体黄色荧光蛋白（YFP）分子之间的FRET。对于DAGR，CFP供体与膜相连，YFP受体与DAG结合域（DBD）相连；当DBD转移到膜时，FRET随着DAG的产生而增加。图中显示的是以质膜为靶向的报道者PM-CKAR和PM-DAGR。

图3
质膜和高尔基体PKC的不同激活特征，如使用基于FRET的靶向报告物读出的。作为对UTP的反应，质膜上PKC信号的早期与Ca强烈耦合²⁺释放，而信号的持续时间由DAG周转率控制。与质膜相比，高尔基体的PKC信号与钙的重叠较少²⁺并通过延长DAG积累来维持。PKC信号的这些特征与Ca的作用一致²⁺-质膜上的响应性cPKC亚型和高尔基体上的高亲和力DAG-结合nPKC亚基。

图4
细胞水平PKC调节对脂质第二信使信号的响应示例。1） DAG生成的局部动力学决定了质膜和高尔基体的PKC活性。2）通过C1结构域对含DAG膜的高亲和力将nPKC定位于高尔基体。3）钙²⁺-对PIP具有一致选择性的与阴离子磷脂的依赖性结合₂通过C2结构域将cPKC定位于质膜。4） cPKC的C2域帮助其C1域找到DAG。5） nPKC的C2域屏蔽了其C1域，降低了其感知DAG的能力。6）在某些情况下，PKC亚型对有限DAG的竞争定义了细胞类型依赖性反应。

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