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.2008年4月;20(2):242-8.
doi:10.1016/j.ceb.2008.01.002。 Epub 2008年2月20日。

ROCK激酶抑制的应用

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ROCK激酶抑制的应用

迈克尔·F·奥尔森. Curr Opin细胞生物学. 2008年4月.

摘要

ROCK激酶在肌动蛋白细胞骨架的组织中起着核心作用,是治疗人类疾病的诱人靶点。小鼠中ROCK I的缺失揭示了其在高血压的病理生理反应中的作用,并验证了ROCK对治疗特定类型心血管疾病的抑制作用。迄今为止,唯一用于人类临床的ROCK抑制剂是法舒地尔,自1995年以来,该药在日本被安全用于治疗脑血管痉挛。主要集中于心血管系统的临床试验揭示了法舒地尔对其他适应症的有益影响。有趣的最新发现还表明,ROCK抑制剂在生产和植入用于疾病治疗的干细胞方面具有巨大潜力。

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数字

图1
图1。ROCK功能域
人类ROCK I和ROCK II中的常见功能域,起始残基和结束残基的位置由NCBI注释。匹配区域之间的百分比一致性通过配对BLAST比较确定。RBD=Rho绑定域。PH=Pleckstrin同源域。C1=蛋白激酶C保守区1。表示不按比例。
图2
图2。ROCK I和ROCK II活动调节剂
除了与活跃的GTP结合的RhoA、RhoB和RhoC相关外,其他关联还调节ROCK活性。在ROCK I的情况下,发现RhoE和Gem通过与Rho结合域不同的位点结合来抑制活性,而PDK1拮抗RhoE介导的抑制。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3对ROCK I的蛋白质裂解产生一个组成活性片段。在ROCK II的情况下,Rad抑制活性,而Granzyme B的蛋白水解生成活性片段。
图3
图3。ROCK途径导致肌动蛋白收缩力增加
活性GTP-结合的Rho与ROCK相关,并随着许多底物蛋白磷酸化的增加而增加比活性。肌球蛋白轻链磷酸酶的MYPT1肌球蛋白结合亚基的磷酸化影响底物结合和催化活性,从而抑制肌球蛋白的轻链去磷酸化。调节性肌球蛋白轻链(MLC)也被报道为直接的ROCK底物。因此,MLC磷酸化增加,促进与丝状肌动蛋白的结合。LIMK1和LIMK2的ROCK磷酸化增加了它们的比活性,导致cofilin家族蛋白的磷酸化和失活。Cofilin磷酸化抑制其丝状肌动蛋白切断活性。这些事件的总和是丝状肌动蛋白的稳定和肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的增加。ROCK催化的额外磷酸化促进肌球蛋白ATP酶活性和丝状肌动蛋白与膜结合结构蛋白的栓系,这也有助于肌动蛋白肌球蛋白收缩力的产生。

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