Chemical inhibition of the mitochondrial division dynamin reveals its role in Bax/Bak-dependent mitochondrial outer membrane permeabilization

doi:10.1016/j.devcel.2007.11.019

.2008年2月；14(2):193-204.

doi:10.1016/j.devcel.2007.11.019。

线粒体分裂动力蛋白的化学抑制揭示了其在Bax/Bak依赖性线粒体外膜通透性中的作用

安·卡西迪·斯通¹, 杰里·齐普克, 埃琳娜·英格曼, 程松, Choong Yoo先生, 库瓦纳（Tomomi Kuwana）, 马克·J·库尔斯, 贾里德·T·肖, 珍妮·欣肖, 道格拉斯·R·格林, 乔迪·努纳里

附属公司

PMID： 18267088
预防性维修识别码：项目经理2267902
内政部： 2016年10月10日/j.devcel.2007.11.019

线粒体分裂动力蛋白的化学抑制揭示其在Bax/Bak依赖的线粒体外膜通透性中的作用

安·卡西迪·斯通等。开发人员单元格. 2008年2月.

.2008年2月；14(2):193-204.

doi:10.1016/j.devcel.2007.11.019。

作者

安·卡西迪·斯通¹, 杰里·齐普克, 埃琳娜·英格曼, 程松, Choong Yoo先生, 库瓦纳（Tomomi Kuwana）, 马克·J·库思, 贾里德·T·肖, 珍妮·欣肖, 道格拉斯·R·格林, 乔迪·努纳里

附属

¹加利福尼亚大学分子和细胞生物学科，美国加利福尼亚州戴维斯市戴维斯分校，邮编：95616。

PMID： 18267088
预防性维修识别码：项目经理2267902
内政部： 2016年10月10日/j.devcel.2007.11.019

摘要

线粒体融合和分裂在细胞凋亡的调控中起着重要作用。线粒体融合蛋白通过抑制线粒体细胞色素c的释放，部分通过控制嵴结构，来减弱细胞凋亡。线粒体分裂通过一种未知的机制促进细胞凋亡。我们研究了分裂蛋白如何利用化学筛选中确定的线粒体分裂抑制剂调节细胞凋亡。最有效的抑制剂mdivi-1（用于线粒体分裂抑制剂）通过选择性抑制线粒体分裂动力蛋白来减弱酵母和哺乳动物细胞中的线粒体分裂。在细胞中，mdivi-1通过抑制线粒体外膜的通透性来延缓细胞凋亡。在体外，mdivi-1能有效阻止Bid-activated Bax/Bak依赖性细胞色素c从线粒体释放。这些数据表明线粒体分裂动力蛋白直接调节线粒体外膜通透性，而不依赖于Drp1介导的分裂。我们的研究结果提出了一种有趣的可能性，即mdivi-1代表了一类治疗中风、心肌梗死和神经退行性疾病的药物。

PubMed免责声明

数字

**图1。线粒体分裂抑制剂的化学筛选**
**答：。**线粒体融合的生长表型(*fzo1-1型*)和部门(*Δdnm1*)突变体。B。喹唑啉酮的化学结构，mdivi-1。重要的结构特征以红色突出显示，并通过比较图2中所示的mdivi-1类化合物的功效来确定。**C、。**mdivi-1抑制线粒体融合突变体的生长缺陷，*fzo1-1型*和*5毫克*在限制温度下**.D和E。**mdivi-1导致线粒体网状结构的形成（E，右面板，mdiv-1；左面板，DMSO）*Δprd1Δprd 3*酵母细胞呈剂量依赖性（D，代表性实验显示，n≥100）。在E中，左侧面板是DMSO控件，右侧面板是mdivi-1。F。mdivi-1对F-actin细胞骨架无影响。线粒体为红色，而磷脂酶为绿色。左侧面板：DMSO控制单元。中心面板：mdivi-1处理细胞。右侧面板：Latrunculin-A和mdiv-1-处理的细胞。N=线粒体网。比例尺=2μ。

**图2。与mdivi-1相关的化合物具有不同的功效**
化合物（A-H）按其相对功效分组，以在酵母中形成线粒体网状结构。每个分子和mdivi-1（A）之间的结构差异以红色突出显示。

**图3。mdivi-1的靶点是线粒体分裂动力蛋白Dnm1**
A类mdivi-1对Dnm1、Dnm1 1-388（Dnm1 GTPase结构域）和dynamin-1的GTPase活性的剂量依赖性影响。100%活性：Dnm1，50分钟^-1; Dnm1 1-388 0.9分钟^-1; 动态-1 3.3分钟^-1 B。mdivi-1类似物（见图2）对Dnm1-GTPase活性的影响。**C、。**mdivi-1对Dnm1 GTPase活性影响的动力学分析。A-C部分所示的代表性实验。D。Dnm1自组装的负染电镜分析。在添加GMPPCP之前，在GMPPCP（左面板）中培养的Dnm1代表性图像和用mdivi-1预培养的Dnm1代表性图片（右面板）。比例尺=100 nm。

**图4。mdivi-1通过减弱Drp1自组装抑制哺乳动物细胞线粒体分裂**
**答：。**在缺乏（左侧面板，DMSO对照）和存在（右侧面板，50μM）mdivi-1的情况下，COS细胞的线粒体形态。B类与转染对照空载体（深灰色条）的细胞相比，过度表达Drp1（浅灰色条）细胞中产生COS细胞线粒体网状结构和核周结构所需的mdivi-1浓度增加。**C、。**添加staurosporine后，COS细胞中线粒体的网状形态（左图）变得支离破碎（STS，中央图）。mdivi-1可减弱STS诱导的线粒体碎片（50μM，右侧）。D。mdivi-1（50μM，化合物A）和活性衍生物，而非非活性衍生物G和H（各为50μM）抑制STS处理（绿色）刺激的GFP-Drp1在COS细胞中的自组装。底部面板是顶部面板中显示的每个单元的代表区域，并放大了七倍。线粒体用MitoTracker Red CMXRos标记，并以红色显示。所有图像均使用相同的曝光和增益设置获得。尺寸棒为10μm。

**图5。mdivi-1及其活性类似物抑制细胞凋亡**
**答：。**在存在或不存在活性化合物B（左图）和非活性化合物G（左图）的情况下，对staurosporine处理的Hela细胞进行FACS分析。B。分析mdivi-1衍生物（B和F）对C8-Bid注射HeLa细胞刺激的细胞色素c释放的影响。注射标记物为德克萨斯红（红色），细胞色素c释放用细胞色素c-GFP（绿色）监测。尺寸条为10μm。

**图6。mdivi-1及其活性类似物体外抑制激活的Bax/Bak依赖型MOMP**
**答：。**通过监测小鼠肝线粒体细胞色素c的体外释放，分析mdivi-1及其类似物对MOMP的影响。B。用C8-Bid刺激小鼠肝线粒体，分析mdivi-1及其类似物对体外MOMP的影响。C类mdivi-1及其类似物对C8-Bid刺激的MOMP的影响取决于Bax的存在。如A和B所述，使用从经polydIdC处理的MxCre-bak的肝脏中分离的线粒体进行检测^-/-bax（巴克斯）^（f）/-老鼠。D。mdivi-1及其类似物不直接抑制Bid-activated Bax对大单层囊泡的通透性。按照方法所述，通过过滤分析，通过释放封装的荧光素提取物来监测渗透性。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

Bax/Bak依赖性、Drp1非依赖性将X连接的细胞凋亡抑制剂蛋白（XIAP）靶向线粒体内部室，对抗Smac/DIABLO依赖性效应器半胱天冬酶激活。
哈马彻·布雷迪A，布雷迪NR。 Hamacher-Brady A等人。生物化学杂志。2015年9月4日；290(36):22005-18. doi:10.1074/jbc。M115.643064。Epub 2015年7月1日。生物化学杂志。2015 PMID：26134559 免费PMC文章。
Drp1对于启动的MCF10A和成纤维细胞中凋亡细胞色素c的释放是不必要的，但会影响Bcl-2拮抗剂诱导的呼吸变化。
Clerc P、Ge SX、Hwang H、Waddell J、Roelofs BA、Karbowski M、Sesaki H、Polster BM。 Clerc P等人。英国药理学杂志。2014年4月；171(8):1988-99. doi:10.1111/bph.12515。英国药理学杂志。2014 PMID：24206264 免费PMC文章。
硫氧二氢喹唑啉酮和铂类药物的联合通过诱导不依赖Bax和Bak的线粒体凋亡逆转肿瘤细胞中的铂类耐药性。
Qian W、Salamoun J、Wang J、Roginskaya V、Van Houten B、Wipf P。钱伟等。生物有机医药化学快报。2015年2月15日；25(4):856-63. doi:10.1016/j.bmcl.2014.12.072。Epub 2014年12月30日。生物有机医药化学快报。2015 PMID：25582599 免费PMC文章。
凋亡相关线粒体外膜通透性测定。
阿诺特·D·。阿诺特·D·。方法。2008年3月；44(3):229-34. doi:10.1016/j.meth.2007.11.003。方法。2008 PMID：18314053 审查。
Bax、Bak和超越-线粒体在凋亡中的表现。
佩尼亚·布兰科（Peña-Blanco a）、加西亚·塞兹（García-Sáez AJ）。 Peña-Blanco a等人。 FEBS J.2018年2月；285（3）：416-431。doi:10.1111/febs.14186。Epub 2017年9月4日。 FEBS J.2018年。 PMID：28755482 审查。

查看所有类似文章

引用人

GSDMD/Drp1信号通路在脓毒症相关脑病小鼠模型中介导海马突触损伤和神经振荡异常。
傅Q，张玉斌，石CX，蒋M，卢K，傅ZH，阮JP，吴杰，顾XP。 Fu Q等。神经炎杂志。2024年4月16日；21（1）：96。doi:10.1186/s12974-024-03084-v。神经炎杂志。2024 PMID：38627764 免费PMC文章。
年轻和老年小鼠下肢缺血再灌注期间靶向线粒体动力学：线粒体裂变抑制剂-1（mDiv-1）的作用。
Paradis S、Charles AL、Giannii M、Meyer A、Lejay A、Talha S、Laverny G、Charloux A、Geny B。 Paradis S等人。国际分子科学杂志。2024年4月4日；25(7):4025. doi:10.3390/ijms25074025。国际分子科学杂志。2024 PMID：38612835 免费PMC文章。
融合激活剂增强线粒体功能。
Rosencrans WM，Chan DC。 Rosencrans WM等人。线粒体共同体。2023;1:33-34. doi:10.1016/j.mitoco.2023.03.001。Epub 2023年3月12日。线粒体共同体。2023 PMID：38515999 免费PMC文章。没有可用的摘要。
MiR-181a通过靶向细胞程序性死亡蛋白4调节线粒体分裂，保护心脏免受心肌梗死。
朱J、王Q、郑Z、马L、郭J、石H、英R、高B、陈S、于S、袁B、彭X、葛J。 Zhu J等人。科学报告，2024年3月19日；14(1):6638. doi:10.1038/s41598-024-57206-8。科学报告2024。 PMID：38503934 免费PMC文章。
丁酸钠通过调节线粒体凋亡途径阻止马立克氏病病毒引起的淋巴瘤。
Lin Q，Zhou J，Yang F，Zheng C，Chen M，Chang C，Cai S，Wen F，Wang N，Chen Y，秦L。林强等。前兽医科学。2024年2月28日；11:1360878. doi:10.3389/fvets.2024.136878。eCollection 2024年。前兽医科学。2024 PMID：38482171 免费PMC文章。

查看所有“引用者”文章

工具书类

1. Abdelwahid E、Yokokura T、Krieser RJ、Balasundaram S、Fowle WH、White K。果蝇凋亡中的线粒体破坏。开发单元。2007;12:793–806.-公共医学
1. Adams JM，Cory S.Bcl-2蛋白家族：细胞存活的仲裁者。科学。1998;281:1322–1326.-公共医学
1. Antignani A，Youle RJ。Bax和Bak如何导致线粒体外膜的通透性？当前操作细胞生物学。2006;18:685–689。-公共医学
1. Bleazard W、McCaffery JM、King EJ、Bale S、Mozdy A、Tieu Q、Nunnari J、Shaw JM。动力学相关GTPases Dnm1调节酵母中的线粒体分裂。自然细胞生物学。1999;1:298–304.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Breckenridge DG、Stojanovic M、Marcellus RC、Shore GC。BAP31的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶裂解产物通过内质网钙信号诱导线粒体分裂，增强细胞色素c向胞浆的释放。细胞生物学杂志。2003;160:1115–1127.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Abdelwahid E、Yokokura T、Krieser RJ、Balasundaram S、Fowle WH、White K。果蝇凋亡中的线粒体破坏。开发单元。2007;12:793–806.-公共医学

[2] Abdelwahid E、Yokokura T、Krieser RJ、Balasundaram S、Fowle WH、White K。果蝇凋亡中的线粒体破坏。开发单元。2007;12:793–806.-公共医学

[3] Adams JM，Cory S.Bcl-2蛋白家族：细胞存活的仲裁者。科学。1998;281:1322–1326.-公共医学

[4] Adams JM，Cory S.Bcl-2蛋白家族：细胞存活的仲裁者。科学。1998;281:1322–1326.-公共医学

[5] Antignani A，Youle RJ。Bax和Bak如何导致线粒体外膜的通透性？当前操作细胞生物学。2006;18:685–689。-公共医学

[6] Antignani A，Youle RJ。Bax和Bak如何导致线粒体外膜的通透性？当前操作细胞生物学。2006;18:685–689。-公共医学

[7] Bleazard W、McCaffery JM、King EJ、Bale S、Mozdy A、Tieu Q、Nunnari J、Shaw JM。动力学相关GTPases Dnm1调节酵母中的线粒体分裂。自然细胞生物学。1999;1:298–304.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Bleazard W、McCaffery JM、King EJ、Bale S、Mozdy A、Tieu Q、Nunnari J、Shaw JM。动力学相关GTPases Dnm1调节酵母中的线粒体分裂。自然细胞生物学。1999;1:298–304.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Breckenridge DG、Stojanovic M、Marcellus RC、Shore GC。BAP31的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶裂解产物通过内质网钙信号诱导线粒体分裂，增强细胞色素c向胞浆的释放。细胞生物学杂志。2003;160:1115–1127.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Breckenridge DG、Stojanovic M、Marcellus RC、Shore GC。BAP31的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶裂解产物通过内质网钙信号诱导线粒体分裂，增强细胞色素c向胞浆的释放。细胞生物学杂志。2003;160:1115–1127.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

线粒体分裂动力蛋白的化学抑制揭示了其在Bax/Bak依赖性线粒体外膜通透性中的作用

附属

线粒体分裂动力蛋白的化学抑制揭示其在Bax/Bak依赖的线粒体外膜通透性中的作用

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

研究材料

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

研究材料

其他