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.2007年10月1日;623(1-2):83-97.
doi:10.1016/j.mrfmmm.2007.06.009。 Epub 2007年7月3日。

DNA拓扑异构酶II、遗传毒性和癌症

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DNA拓扑异构酶II、遗传毒性和癌症

凯瑟琳·麦克伦登等。 突变研究. .

摘要

II型拓扑异构酶是普遍存在的酶,在许多基本DNA过程中发挥重要作用。它们调节DNA的过卷和欠卷,并通过将完整的双螺旋通过它们在单独的DNA片段中产生的短暂双链断裂来解决遗传物质中的结和缠结。由于II型拓扑异构酶在其催化循环中产生DNA链断裂作为必要的中间产物,因此它们有可能在每次发挥作用时将基因组片段化。因此,虽然这些酶对增殖细胞的生存至关重要,但它们也具有显著的遗传毒性作用。II型拓扑异构酶的后一个方面已被用于开发几类抗癌药物,广泛用于人类恶性肿瘤的临床治疗。然而,有相当多的证据表明,这些酶也会触发特定的白血病染色体易位。鉴于II型拓扑异构酶对人类细胞的正面和负面影响,了解这些酶的功能以及它们的作用如何破坏基因组的稳定性至关重要。本文讨论了人类II型拓扑异构酶的两个方面。

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图1
图1
拓扑异构酶II的结构。左图所示为酵母拓扑异构酶II同二聚体的晶体结构带状图。N端域位于顶部(黄色和橙色),中心域位于底部(红色和蓝色)。目前,没有任何真核生物II型拓扑异构酶C末端结构域的结构信息。人类拓扑异构酶IIα的结构域如右图所示。N-末端结构域与DNA旋转酶(GyrB)的B亚单位同源,并包含ATP结合和水解的位点。中心结构域与DNA回旋酶的A亚基(GyrA)同源,并含有DNA切割和连接所需的活性位点酪氨酸(Y805)。C末端结构域在物种之间具有高度的变异性,包含核定位序列(NLS)和磷酸化位点(PO4)。尽管C末端结构域被认为对任何II型拓扑异构酶的酶学活性贡献甚微,但最近的几项研究表明,蛋白质的这一部分在识别DNA几何结构方面发挥着重要作用。
图2
图2
拓扑异构酶II是一种必需但具有遗传毒性的酶。拓扑异构酶II-DNA裂解复合物的形成是酶发挥其基本细胞功能所必需的。如果卵裂复合体的水平过低(左箭头所示),则细胞无法进行染色体分离,最终死于有丝分裂失败。如果卵裂复合体水平过高(右箭头),DNA追踪系统的作用可以将这些短暂复合体转化为遗传物质中的永久性双链断裂。由此产生的链断裂以及对基本DNA过程的抑制,启动多重重组/修复途径,并产生染色体易位和其他DNA畸变。如果DNA链断裂压倒细胞,就会触发凋亡途径。这是几种广泛使用的抗癌药物作用的基础。如果拓扑异构酶II介导的DNA链断裂的浓度太低,无法压倒细胞,则存活人群中可能存在染色体易位,并引发白血病的形成,这种白血病涉及MLL公司(混合系白血病)基因位于染色体带11q23。
图3
图3
选定拓扑异构酶II毒物的结构。顶部显示了在拓扑异构酶II-DNA界面以非共价方式作用的试剂。通过共价加合II型酶而起作用的醌如下图所示。
图4
图4
在DNA追踪系统之前生成阳性DNA超螺旋(+SC)。复制机器由一根穿过双螺旋线的杆来表示。DNA末端被锚定在细胞核中假想的不动结构上。当DNA复制开始时,双链DNA的两股被分离,形成复制叉(顶部)。复制机械通过固定化DNA模板链的运动导致急性过度缠绕(.,正超螺旋)位于分叉前面(底部)。由于与DNA追踪系统(如复制叉)的碰撞对于拓扑异构酶II-DNA裂解复合物转化为永久性细胞毒性链断裂至关重要,这些碰撞很可能发生在基因组的过度区域。

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