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审查
.2005年5月；6(5):389-402.
doi:10.1038/nrg1606。

人类疾病中的线粒体DNA突变

罗伯特·泰勒 1, 道格·M·特恩布尔
附属公司
审查

人类疾病中的线粒体DNA突变

罗伯特·泰勒等。 Nat Rev基因. 2005年5月.

摘要

与核基因组相比，人类线粒体基因组非常小，线粒体遗传学提出了独特的临床和实验挑战。尽管线粒体基因组很小，但线粒体DNA（mtDNA）突变是遗传性疾病的重要原因。近年来，在理解基本线粒体遗传学和遗传突变与疾病表型之间的关系，以及在识别衰老和癌症中获得的线粒体DNA突变方面取得了相当大的进展。然而，仍然存在许多挑战，包括这些疾病的预防和治疗。本次审查探讨了已经取得的进展以及未来可能取得进展的领域。

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数字

图1
图1。线粒体基因组在能量生成中的作用
一这突出了线粒体基因组在为五种酶复合体提供多肽亚基方面的重要性，这五种酶复合物包括线粒体内膜内的氧化磷酸化（OXPHOS）系统，线粒体内膜是ATP合成的场所。氧化（还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和FADH产生的还原当量（NADH2碳水化合物（三羧酸（TCA）循环）和脂肪酸（β-氧化）与线粒体内膜上的电化学梯度相耦合，由ATP合成酶控制，以驱动ATP的形成。b条人类线粒体基因组图。编码复合物I亚单位的基因(ND1至ND6和ND4升)以蓝色显示；细胞色素c（c）氧化酶(COI公司——COIII公司)以红色显示；细胞色素b条复合体III的图为绿色；和ATP合成酶的亚单位(ATP酶6和8)以黄色显示。两种核糖体RNA（rRNAs；12S公司和16S公司图中还显示了线粒体蛋白质合成所需的22 tRNA，用黑线表示并用其单字母代码表示。置换环（D-loop）或非编码控制区包含对启动mtDNA复制和转录至关重要的序列，包括重量级复制的拟议起源（如OH（H）)。轻链复制的起源如O所示L（左）.
图2
图2。细胞色素c（c）线粒体DNA相关疾病中的氧化酶缺乏与衰老
两种细胞色素反应的横向组织切片c（c）氧化酶（COX）和琥珀酸脱氢酶（SDH）依次活动，棕色显示COX阳性细胞，蓝色显示COX缺乏细胞。一一名患有异源性线粒体tRNA点突变的患者的骨骼肌。该部分显示了COX活性的典型“镶嵌”模式，许多肌肉纤维含有突变的线粒体DNA，其水平高于产生功能性酶复合物的关键阈值。b条同质tRNA突变导致肥厚型心肌病患者的心脏组织（左心室），这表明大多数细胞中没有COX。c（c）线粒体DNA重排患者的小脑切片，突显COX缺乏神经元的存在。天,e（电子）由于单个细胞内体细胞mtDNA突变的克隆扩增而导致COX缺乏的组织——这一现象在有丝分裂后的细胞中都可以看到(天; 眼外肌）和快速分裂的细胞(e（电子）; 结肠隐窝）。
图3
图3。线粒体遗传瓶颈
在初级卵母细胞的生产过程中，一定数量的线粒体DNA（mtDNA）分子被转移到每个卵母细胞中。卵母细胞成熟与mtDNA群体的快速复制有关。这种限制性扩增事件会导致mtDNA突变负荷在世代之间发生随机转移，并导致在患有致病性mtDNA突变的母亲的受影响后代中观察到的突变mtDNA的可变水平。含有突变mtDNA的线粒体显示为红色，而含有正常mtDNA的则显示为绿色。
图4
图4。核转移技术
核转移技术可以防止突变的母体线粒体DNA传播。理论上，这可以在生发泡阶段进行(一)当清晰可识别的结构可见时。生发泡含有核染色体，可以转移到含有正常线粒体DNA（绿色）的卵母细胞。或者，可以在受精卵母细胞阶段进行原核移植(b条); 这包括从含有突变mtDNA（红色）的卵母细胞中去除雄性和雌性原核，然后将其转移到具有正常mtDNA（绿色）的卵细胞中。
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