A gain-of-function mutation of Fgfr2c demonstrates the roles of this receptor variant in osteogenesis

doi:10.1073/pnas.0405031101

.2004年8月24日；101(34):12555-60.

doi:10.1073/pnas.0405031101。 Epub 2004年8月17日。

Fgfr2c的获得性功能突变证明了该受体变体在成骨中的作用

维拉拉加万·P·埃斯瓦拉库玛¹, 马克·C·霍洛维茨, 雷切尔·洛克林, 吉莉安·莫里斯·凯, 彼得·罗奈

附属公司

PMID： 15316116
预防性维修识别码： PMC515096型
内政部： 10.1073/pnas.0405031101

Fgfr2c的功能获得突变证明了该受体变体在成骨过程中的作用

维拉拉加万·P·埃斯瓦拉库玛等。美国国家科学院程序. 2004.

.2004年8月24日；101(34):12555-60.

doi:10.1073/pnas.0405031101。 Epub 2004年8月17日。

作者

维拉拉加万·P·埃斯瓦拉库玛¹, 马克·C·霍洛维茨, 雷切尔·洛克林, 吉莉安·莫里斯·凯, 彼得·罗奈

附属

¹以色列Rehovot 76100 Weizmann科学研究所分子遗传学系。

PMID： 15316116
预防性维修识别码： PMC515096型
内政部： 10.1073/pnas.0405031101

摘要

成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的b和c变异体在序列、结合特异性和定位上不同。在上皮细胞中表达的Fgfr2b是肢体生长和分支形态发生所必需的，而骨细胞谱系正常骨骼发生所需的间充质Fgfr2变体。人类FGFR2c中的获得功能突变与颅缝合综合征相关。为了证实和扩展这一证据，我们在Fgfr2c中引入了Cys342Tyr替代物，以产生与人类Crouzon和Pfeiffer综合征突变等效的功能获得性突变。Fgfr2c（C342Y/）（+）杂合子小鼠可以存活和繁殖，面部缩短，眼睛突出，颅缝过早融合，头盖骨中Spp1表达增强。纯合子突变体表现为多关节融合、腭裂、气管和肺缺陷，出生后不久死亡。它们显示Cbfa1/Runx2表达增强，而软骨细胞特异性Ihh、PTHrP、Sox9、Col2a或Col10a基因表达没有显著变化。组织形态计量学分析和骨髓基质细胞培养显示成骨祖细胞显著增加，破骨细胞无变化。胚胎第14.5天颅底软骨细胞增殖减少，但不会延迟。这些结果表明，突变体表型的长期表现，包括颅缝骨化，与成骨细胞系的Fgfr2c调节有关。对早期软骨细胞增殖而非基因表达的影响表明，Fgfr2c和Fgfr3在软骨内骨软骨模型的形成中起协同作用。

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数字

**图1。**
目标激活*Fgfr2c公司*转录选择性。(A类)基因组结构和靶向事件；外显子被遮蔽，上面是外显子编号，下面是蛋白质域名。X和Y，3′和内部探针。(B类)用于定点突变的区域的DNA序列，显示C342Y突变和新形成的*南非兰特*我的网站。(C类)胚胎干细胞同源重组的Southern杂交分析生态RI消化。(D类)野生型（左）活头*Fgfr2c公司*^C342Y型/+杂合子（右）。可以清楚地看到缩短的脸和略微隆起、间隔较远的眼睛。(E类)野生型（左）和围产期致死纯合子*Fgfr2c公司^C342Y/C342Y*（右）同窝幼崽：突变体显示体型较小、面部大大缩短、发绀、乳斑缺失和眼睑张开。B、，巴姆你好；H、，*Hin公司*dIII；RI、，生态RI；S、，囊我；TM，跨膜外显子；#，点突变位点。

**图2。**
颅骨表型*Fgfr2型*^C342Y型/+杂合子。(A类和B类)出生后第29天出生（第29页）。(A类)箭头指向被涂掉的冠状和融合人字缝，带有多个骨插入物。(B类)箭头表示正常的基枕-基蝶骨-枕外联合。(C类)冠状缝合线的组织学切片显示，E16.5处额骨（f）和顶骨（p）的重叠增加，P29处缝合线消失（箭头）。（比例尺，200μm）

**图3。**
P1纯合突变颅骨中鼻颌部缩短和腭裂。(A类–D类)茜素染色制剂的侧视图和腹视图。注意鼻颌部和蝶骨部缩短。(E类和如果)固定的头部和腭视图显示突变体中明显的腭裂。wt，野生型。

**图5。**
野生型骨化相关基因的表达(A类，C类，E类，*G公司*，我，*K（K）*，*M（M）*、和*O（运行）*)和杂合子(B类)或*第二层^C342Y/C342Y*纯合子(D类，如果，小时，J型，*L（左）*，N个、和*P（P）*). (A类和B类)*Spp1型*E18.5杂合子颅骨穹隆的表达增强。(C类–*L（左）*)*核心结合因子1*/*运行2*P1颅底矢状切面的表达(C类和D类)，枕基-蝶基软骨结合的高倍视野(E类–小时)以及E13.5肱骨纵切面(我–*L（左）*)突变体的软骨膜和骨膜信号增强。(*M（M）*–*P（P）*)小时在E13.5肱骨中表达。脑垂体。

**图4。**
纯合子突变新生儿的关节炎和气管/肺缺陷。(A类和B类)茜素红染色。(C类–E类)茜素红和阿尔西安蓝染色。(A类和B类)膝关节联合症；箭头显示突变体股骨和胫骨之间的矿化桥。(C类)突变体中的融合胸骨和不对称胸腔（箭头所示）。(D类)颈椎弓融合（箭头），但椎体未骨化。(E类)气管环被软骨鞘取代。(如果)与野生型（左侧）相比，纯合子（右侧）的肺部缩小，而非杂合子（中间）。

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1. Ornitz，D.M.、Xu，J.、Colvin，J.S.、McEwen，D.G.、MacArthur，C.A.、Coulier，F.、Gao，G.和Goldfarb，M.（1996）《生物杂志》。化学。271, 15292–15297.-公共医学
1. Orr-Urtreger，A.、Bedford，M.T.、Burakova，T.、Arman，E.、Zimmer，Y.、Yayon，A.、Givol，D.和Lonai，P.（1993）《开发生物学》。158475–486之间。-公共医学
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[2] Ornitz，D.M.、Xu，J.、Colvin，J.S.、McEwen，D.G.、MacArthur，C.A.、Coulier，F.、Gao，G.和Goldfarb，M.（1996）《生物杂志》。化学。271, 15292–15297.-公共医学

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[7] Eswarakumar，V.P.，Monsonego-Ornan，E.，M.Pines，M.，Antonopoulou，I.，Morriss-Kay，G.M.&Lonai，P.（2002）Development（英国剑桥）129，3783–3793。-公共医学

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[9] Gorivodsky，M.&Lonai，P.（2003）Development（英国剑桥）130，5471–5479。-公共医学

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