The Fbw7 tumor suppressor regulates glycogen synthase kinase 3 phosphorylation-dependent c-Myc protein degradation

doi:10.1073/pnas.0402770101

.2004年6月15日；101(24):9085-90.

doi:10.1073/pnas.0402770101。 Epub 2004年5月18日。

Fbw7肿瘤抑制因子调节糖原合成酶激酶3磷酸化依赖性c-Myc蛋白降解

马库斯·韦尔克¹, 阿米尔·奥利安, 金建平, 乔纳森·格里姆, J韦德·哈珀, 罗伯特·艾森曼, 布鲁斯·克鲁曼

附属公司

PMID： 15150404
预防性维修识别码：项目经理428477
内政部： 10.1073/pnas.0402770101

Fbw7肿瘤抑制因子调节糖原合成酶激酶3磷酸化依赖性c-Myc蛋白降解

马库斯·韦尔克等。美国国家科学院程序. 2004.

.2004年6月15日；101(24):9085-90.

doi:10.1073/pnas.0402770101。 Epub 2004年5月18日。

作者

马库斯·韦尔克¹, 阿米尔·奥利安, 金建平, 乔纳森·格里姆, J韦德·哈珀, 罗伯特·艾森曼, 布鲁斯·克鲁曼

附属

¹美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部，邮编98109。

PMID： 15150404
预防性维修识别码：项目经理428477
内政部： 10.1073/pnas.0402770101

勘误表in

美国国家科学院院刊2006年1月10日；103(2):504. 乔纳森·格里姆（Jonathan A Grim）

摘要

Myc蛋白调节细胞生长和分裂，与多种人类癌症有关。我们在这里显示，Fbw7是SCF（Fbw8）泛素连接酶的一种成分，也是一种肿瘤抑制因子，可以促进体内蛋白酶体依赖性c-Myc的周转和体外c-Myc泛素化。糖原合成酶激酶3使c-Myc在苏氨酸-58（T58）上磷酸化，调节Fbw7与c-Myc的结合以及Fbw7-介导的c-Myc降解和泛素化。T58是淋巴瘤细胞中c-myc突变最常见的位点，我们的研究结果表明c-myc激活是癌症中Fbw7缺失的关键致癌后果之一。由于Fbw7介导细胞周期蛋白E、Notch和c-Jun以及c-Myc的降解，因此在肿瘤发生过程中，Fbw7的丢失可能会对细胞增殖产生深远影响。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
Fbw7负调节c-Myc的丰度和功能。(A类)如图所示，用c-Myc（2-8道）和FLAG-Fbw7载体共同转染293个细胞。对裂解液进行c-Myc（c-33）或Fbw7（FLAG）免疫印迹；星号表示背景带。(B类)如图所示，用c-Myc、Max和FLAG-Fbw7共同转染293个细胞。对裂解液进行c-Myc-N262或Fbw7（FLAG）的印迹。(C类)如图所示，用c-Myc和Fbw7转染293细胞，并对Fbw8（FLAG）和c-Myc-N262的表达进行印迹。MG表示用MG-132处理2小时（+）或未处理对照（-）的细胞。(D类)对转染c-Myc和Fbw7γ或空载体的293个细胞进行脉冲相分析（参见方法). 1号通道，未转染细胞。(E类)如图所示，用c-Myc报告质粒c-Myc和Fbw7γ共同转染细胞。显示转录激活（见正文）。

**图3。**
Fbw7对c-Myc的调节需要GSK-3活性和c-Myc T58。(A类)c-Myc T58与cyclin E T380和Cdc4膦解酮（CPD）的序列比对<KR>表示碱性残留物的不利位置。(B类)如图所示转染293个细胞，并对c-Myc-N262和Fbw7（FLAG）进行印迹。(C类)293个细胞与指定的c-Myc构建物和dnFbw7共转染^西部数据或向量。显示了抗FLAG免疫沉淀物和总裂解物中Fbw7和c-Myc的丰度。(D类)体外翻译的Fbw7或Fbw6在未磷酸化或T58、S62或两者磷酸化时与固定化c-Myc肽（残基51-69）结合。(E类)用c-Myc（2-6道）和Fbw7γ转染293细胞。用axin GSK相互作用域（GID）或非活性GID突变体（GID^*). 第6通道的细胞用氯化锂处理。

**图2。**
Fbw7和c-Myc的物理相互作用对蛋白酶体功能敏感。(A类)如所示转染293个细胞；vec，仅矢量。上两个凝胶，c-Myc和F-box蛋白在裂解物中的丰度。下两个凝胶，c-Myc和F-box蛋白在抗F-box蛋白（抗FLAG）免疫沉淀物（IP）中的丰度。显示MG-132处理。(B类)如图所示，用表达FLAG-Fbw7α或FLAG-Fbw7γ的逆转录病毒转导HeLa细胞，并用MG-132处理，显示裂解物和抗Fbw8（FLAG）免疫沉淀物中内源性c-Myc和Fbw7-丰度。星号表示背景带。

**图4。**
内源性c-Myc丰度由内源性Fbw7调节。(A类)用编码控制（C）siRNA或两种不同Fbw7 siRNA的逆转录病毒载体（U2OS和HFF细胞，Fbw7-1 siRNA；HeLa细胞，Fbw7-2 siRNA）转导U2OS细胞、HFF和HeLa电池。对裂解液进行c-Myc、微管蛋白、GSK-3、Cdk2和Hsp90的印迹。(B类)用si-Fbw7-2或对照逆转录病毒转导的HeLa细胞内源性c-Myc稳定性的脉冲相分析。(C类)293个细胞转染了越来越多的dnFbw7^西部数据并显示内源性c-Myc蛋白的量。(D类)用载体或dnFbw7转染293个细胞^西部数据用环己酰亚胺（CHX）处理指定时间（min）后，分析裂解产物的总c-Myc（9E10）或pT58-c-Myc（p-Myc）蛋白。

**图5。**
Fbw7催化磷酸化依赖性c-Myc泛素化*在体外*.(A类)翻译了c-Myc或c-MycT58A在体外在GSK-3存在下使用网织红细胞提取物*在体外*泛素化反应（见正文）。如图所示，添加含有Fbw7的网织红细胞提取物。(B类)体外如上所述，网织红细胞提取物中c-Myc的泛素化，但如图所示添加了GSK-3和Erk，并且所有样品都含有Fbw7。(C类)如图所示，在含有Fbw2或Fbw7的小麦胚芽提取物中翻译c-Myc或c-MycT58A，并且*在体外*进行泛素化反应。

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中的注释

Myc降解：与泛素连接酶共舞。
阿马蒂B。阿马蒂B。美国国家科学院院刊2004年6月15日；101(24):8843-4. doi:10.1073/pnas.0403046101。Epub 2004年6月8日。美国国家科学院院刊，2004年。 PMID：15187232 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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