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.2002年11月;303(2):468-75.
doi:10.1124/jpet.102.038968。

过氧亚硝酸盐是小鼠肝脏对乙酰氨基酚肝毒性的关键介质:谷胱甘肽的保护作用

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过氧亚硝酸盐是小鼠肝脏对乙酰氨基酚肝毒性的关键介质:谷胱甘肽的保护作用

塔玛拉·R·奈特等。 药理学实验与治疗杂志. 2002年11月.

摘要

对乙酰氨基酚(AAP)过量会在小叶中心肝细胞中形成硝基酪氨酸,这是过氧亚硝酸盐的足迹。然而,过氧亚硝酸盐在病理生理学中的重要性尚不清楚。用300 mg/kg AAP处理C3Heb/FeJ小鼠。为了加速肝脏谷胱甘肽(GSH)水平的恢复,使其成为过氧亚硝酸盐的潜在内源性清除剂,一些动物组在AAP后的不同时间点静脉注射200 mg GSH/kg。AAP在6 h时导致严重的肝细胞损伤。总肝和线粒体谷胱甘肽水平在1 h时下降>90%,但在AAP后6 h分别恢复到未治疗值的75%和45%。此外,肝脏和线粒体谷胱甘肽二硫化物(GSSG)含量显著高于基线水平,表明线粒体氧化应激。此外,小叶中心肝细胞硝基酪氨酸染色。在t=0时用谷胱甘肽治疗可恢复肝脏谷胱甘氨酸水平,并完全防止线粒体氧化应激、过氧亚硝酸盐形成和肝细胞损伤。相反,1.5和2.25小时的治疗恢复了肝脏和线粒体GSH水平,但没有阻止GSSG形成的增加。然而,硝基酪氨酸加合物的形成和肝损伤显著减少。AAP后3小时GSH处理无效。当对谷胱甘肽过氧化物酶缺乏动物重复这些实验时,也得到了类似的结果。我们的数据表明,早期谷胱甘肽治疗(t=0)通过改善AAP活性代谢物的解毒来防止细胞损伤。延迟GSH治疗可提高肝脏GSH水平,从而在自发反应中清除过氧亚硝酸盐。因此,过氧亚硝酸盐是AAP诱导肝细胞坏死的重要介质。

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