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.2001年11月;45(5):S183-7。
doi:10.1067/mjd.2001.113720。

异维甲酸的致畸性:物种变异和全反维甲酸的作用

附属公司
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异维甲酸的致畸性:物种变异和全反维甲酸的作用

H Nau公司. 美国皮肤病学会杂志. 2001年11月.

摘要

本文从物种变异、毒代动力学和代谢等方面综述了异维甲酸的致畸性。特别强调的假设是,异维甲酸(13-顺维甲酸)的大多数作用是通过异构化为全反维甲酸来介导的。这种作用机制将为理解物种差异和将实验结果外推到人类情况提供基础,从而改进药物开发。不敏感物种(大鼠、小鼠)通过对β-葡萄糖醛酸苷的解毒迅速消除药物;此外,胎盘移植在这些物种中是有限的。另一方面,在敏感物种(灵长类)中,药物主要代谢为活性13-顺-4-氧代维甲酸;胎盘移植在这里更广泛。β-葡萄糖醛酸苷类在所有受检物种中表现出有限的胎盘转移;这些代谢物在人体内的浓度很低(如果有的话)。13-顺式维甲酸与细胞维甲酸结合蛋白或核受体没有明显结合,表现出低组织分布和胎盘转移。它可以广泛接触核。由于13-顺-维甲酸的半衰期较长,连续异构化导致小鼠、猴子和人类体内的全反式维甲酸浓度-时间曲线水平下出现显著区域;形成的全反式维甲酸广泛分布于胎盘,可能是13-顺式维甲酸致畸作用的重要因素。异构化不能解释13-顺-维甲酸在大鼠和兔子中的致畸作用。结论是,异维甲酸在敏感物种(人类、猴子)中的高致畸活性与13-顺式异构体的缓慢消除、4-氧代衍生物的代谢、胎盘转移的增加、,持续异构化和靶组织大量暴露于全反式维甲酸;以及缺乏与细胞质视黄醇结合蛋白的结合,这可能导致快速进入细胞核。

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