糖尿病肾病的诊断、预防和治疗

在开始肾脏替代治疗的患者中，糖尿病肾病是慢性肾脏疾病的主要原因(1)与心血管疾病死亡率增加有关(2). 糖尿病肾病的经典定义是蛋白尿>0.5 g/24 h。这一阶段被称为显性肾病、临床肾病、蛋白尿或大蛋白尿。20世纪80年代初，欧洲的精髓研究表明，尿中有少量白蛋白，通常用传统方法检测不到，可以预测1型蛋白尿的后期发展(三–5)和类型2(6)糖尿病患者。这一阶段的肾脏受累称为微量白蛋白尿或早期肾病。

根据欧洲糖尿病（EURODIAB）前瞻性并发症研究小组的数据，7.3年来，1型糖尿病患者的微量白蛋白尿累积发生率为12.6%(7)在丹麦进行的18年随访研究中为～33%(8). 在英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，2型糖尿病患者的微量白蛋白尿发生率为每年2.0%，诊断10年后的患病率为25%(9). 蛋白尿发生在15-40%的1型糖尿病患者中，在15-20年糖尿病患者中发病率最高(8,10,11). 在2型糖尿病患者中，患病率变化很大，从5%到20%不等(2,9).

糖尿病肾病在非洲裔美国人、亚洲人和美洲原住民中比白人更普遍(1,12). 在开始肾脏替代治疗的患者中，糖尿病肾病的发病率从1991年至2001年翻了一番(1). 幸运的是，增加的速度减缓了，可能是因为临床实践中采用了一些有助于早期诊断和预防糖尿病肾病的措施，从而减少了既定肾脏疾病的进展。然而，这些措施的实施远远低于预期目标(13). 本文的目的是探讨糖尿病肾病的早期筛查和诊断方法，以及促进高危患者肾脏和心脏保护的治疗策略，以降低糖尿病肾病的发病率及其相关的心血管死亡率。

根据尿白蛋白排泄值（UAE），糖尿病肾病被分为两个阶段：微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。美国糖尿病协会采用的临界值(14)用于诊断微量和大量白蛋白尿的（定时、24小时和现场尿液采集），以及每个阶段的主要临床特征，见表1越来越多的证据表明糖尿病肾病的风险(15–18)和心血管疾病(19,20)当UAE值仍在正常白蛋白尿范围内时开始。在基线UAE高于中位数（2.5 mg/24 h）的2型糖尿病患者中，进展为微量或大量白蛋白尿的发生率更高(15). 经过10年的随访，UAE值>10μg/min的2型糖尿病患者患糖尿病肾病的风险增加了29倍(16). 1型糖尿病患者也是如此(17). 这有利于阿联酋的风险是一个连续的概念，就像血压水平一样(21). 可能，UAE值低于目前用于微量白蛋白尿诊断的值应该确定。

尽管微量白蛋白尿被认为是大蛋白尿的危险因素，但并非所有患者都会进展到这一阶段，有些患者可能会回归正常白蛋白尿(22). 20世纪80年代的初步研究表明，约80%的微量白蛋白尿1型糖尿病患者在6-14年的时间内发展为蛋白尿(三–5). 在最近的研究中，只有30-45%的微量白蛋白尿患者在10年内进展为蛋白尿(22)可能是由于更严格的血糖和血压控制策略。事实上，最近一项针对1型糖尿病伴微量白蛋白尿患者的研究报告显示，56%的患者UAE降低50%或更高(23). 这种降低主要与持续时间短的微量白蛋白尿、A1c<8%、收缩压<115 mmHg和良好的血脂状况（总胆固醇<198 mg/dl和甘油三酯<145 mg/dl）有关。

2型糖尿病患者在诊断时必须进行糖尿病肾病筛查(14)，因为当时约7%的患者已经有微量白蛋白尿(9). 对于1型糖尿病患者，建议在诊断后5年进行首次筛查(14). 然而，该组患者5年前微量白蛋白尿的患病率可达18%，尤其是血糖和血脂控制不佳且血压正常的患者(24). 此外，青春期是微量白蛋白尿的独立危险因素(25). 因此，在1型糖尿病患者中，可在糖尿病诊断后1年进行微量白蛋白尿筛查，尤其是在代谢控制不良的患者和青春期开始后。如果没有微量白蛋白尿，则必须每年对1型和2型糖尿病患者重复筛查(14).

糖尿病肾病筛查和诊断的第一步是测量点尿样本中的白蛋白，点尿样本可以作为早上的第一次尿液收集，也可以在就诊时随机收集。该方法准确、易于执行，并由美国糖尿病协会指南推荐(14). 20小时定时采集尿液很麻烦，并且容易出现与采集样本或记录时间相关的错误。现场采集的白蛋白测量结果可以表示为尿白蛋白浓度（mg/l）(26,27)或尿白蛋白与肌酐的比值（mg/g或mg/mmol）(14,27,28). 尽管将结果表示为白蛋白浓度可能会受到尿液样本稀释/浓度的影响，但此选项仍然准确且比将结果表示成白蛋白与肌酐的比值便宜(26). 当24小时定时尿液采集作为参考标准时，随机尿液样本中17 mg/l的临界值对诊断微量白蛋白尿的敏感性为100%，特异性为80%(29). 该值与欧洲糖尿病政策小组建议的20 mg/l的临界值相似(27). 所有异常测试必须在3至6个月期间收集的三分之二的样品中进行确认(14,28)由于阿联酋已知的日常变化。

不应在存在增加UAE的条件下进行筛查，如尿路感染、血尿、急性发热、剧烈运动、短期明显高血糖、高血压失控和心力衰竭(30). 如果要在当天或第二天使用样品，则必须将其冷藏，并且在测量之前可以进行一次冷冻(28). 常规用于白蛋白测定的免疫分析对于检测糖尿病肾病具有足够的诊断敏感性。然而，最近的研究表明，传统的基于免疫化学的检测没有检测到蛋白尿的非活性部分，低估了UAE(31). 高效液相色谱法可测量总白蛋白，包括免疫反应和免疫不反应形式，并可早期检测早期糖尿病肾病。

在无法进行特定UAE测量的情况下，可以使用半定量的蛋白尿量尺测量，如Micral Test II(14,32). 另一种选择是使用蛋白尿定性测试（试纸）(33)或对尿液样本中的蛋白质进行定量测量(26,28,34). 阳性试纸（Combur M；Boehring Manheim）或尿蛋白浓度>430 mg/l对两种测试的敏感性均为100%，诊断蛋白尿的特异性分别为82和93%(34). 应通过测量24小时尿样中的总蛋白来确认异常结果。大于500 mg/24小时的数值证实了蛋白尿的诊断。数值较低的患者可能仍有微量蛋白尿，因为该方法不够敏感，无法检测UAE的微小增量。

尽管UAE的测量是糖尿病肾病诊断的基石，但仍有一些1型或2型糖尿病患者在UAE正常的情况下肾小球滤过率（GFR）降低(35,36). 在1型糖尿病患者中，这种现象似乎更常见于患有长期糖尿病、高血压和/或视网膜病变的女性患者(35). NHANES III中的2型糖尿病患者（第三次国家健康和营养检查调查；n个=1197），低GFR（<60 ml·min⁻¹·1.73米⁻²)30%的患者没有微量或大量蛋白尿和视网膜病变(37). 虽然未进行肾活检，但这一观察结果可能与肾脏实质疾病有关，而非典型糖尿病性肾小球硬化。这些研究表明，正常白蛋白尿不能保护1型和2型糖尿病患者的GFR降低。因此，应定期评估肾小球滤过率，并定期测量UAE，以正确筛查糖尿病肾病。

GFR可以通过特定的技术来测量，例如菊糖清除率，⁵¹Cr-EDTA、，¹²⁵碘酞酸盐和碘海醇(38). 内源性肌酐的清除是常用的，尽管它有局限性(39). 在临床实践中，GFR可以通过考虑血清肌酐浓度和以下一些或所有变量（年龄、性别、种族和体型）的预测方程进行估算。推荐的(40)国家肾脏基金会的方程式是MDRD（肾脏疾病改良饮食）的方程式：GFR（ml·min⁻¹·173米⁻²)=186×[血清肌酐（mg/dl）^−1.154×年龄（岁）^−0.203×（女性为0.742）×（非裔美国人为1.210）]。使用此公式的用户友好方式在线提供(www.kidney.org/klsprofederials/gfr_calculator.cfm). Cockroft-Gault方程：肌酐清除率（ml/min）=[（140岁（岁）]×体重（kg）/[72×血清肌酐（mg/dl）×（0.85，如果女性）]不太准确(40). 年轻人GFR值的参考范围为80至130 ml·min⁻¹·1.73米⁻²，在~10 ml·min时下降⁻¹·十年⁻¹50岁以后(41).

糖尿病肾病最多发生在40%的糖尿病患者中，即使长时间维持高血糖水平。这一观察提出了一个概念，即一部分患者对糖尿病肾病的易感性增加。此外，流行病学(42)和家族研究(43–47)已经证明，1型和2型糖尿病患者的遗传易感性有助于糖尿病肾病的发展。在易感人群中，主要的潜在可改变的糖尿病肾病起始和进展因素是持续的高血糖(17,18,48,49)和高血压(50–52). 其他可能的危险因素是肾小球滤过(53–55)，吸烟(56,57)、血脂异常(18,50,58,59)，蛋白尿水平(60,61)以及饮食因素，如蛋白质的数量和来源(62–64)和脂肪(65)在饮食中。

糖尿病引起肾脏结构的独特变化。典型的肾小球硬化的特征是肾小球基底膜宽度增加、弥漫性系膜硬化、玻璃样变、微动脉瘤和透明动脉硬化(66). 管状的(67)和间隙(68)也存在变化。在40-50%的蛋白尿患者中观察到被称为Kimmelstiel-Wilson结节或结节性系膜扩张的极端系膜扩张区域(69). 与1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的微量和大量白蛋白尿具有更多的结构异质性(70,71).

通过电子显微镜评估，肾小球病变的严重程度与GFR和UAE有关(72–74)以及糖尿病持续时间(73,75)，血糖控制程度(76)和遗传因素(77,78). 然而，在正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、蛋白尿1型和2型糖尿病患者中，系膜扩张和肾小球基底膜增厚有重要重叠(73,74)，没有明确的界限来区分这些组。

确诊微量或大量蛋白尿后，患者应进行全面评估，包括检查其他病因，评估肾功能和其他共病相关性。

鉴别诊断通常基于病史、体检、实验室评估和肾脏成像。只有在特殊情况下才建议进行肾活检。长期1型糖尿病患者（糖尿病病程>10年）很容易确诊为糖尿病肾病，尤其是如果还存在视网膜病变。患有视网膜病变的蛋白尿型2型糖尿病患者也可能出现典型的糖尿病肾病。然而，在一些2型糖尿病患者中存在诊断不确定性，因为糖尿病的发病未知，并且这些患者中有很大一部分（28%）没有视网膜病变(79).

排尿过程中出现的症状提示尿路疾病，如梗阻、感染或结石。皮疹或关节炎可能表明系统性红斑狼疮或冷球蛋白血症。存在肠外传播疾病的危险因素可能会增加与HIV、丙型肝炎或乙型肝炎相关的肾脏疾病的怀疑。儿童或妊娠期间蛋白尿和/或高血压史可能提示其他肾小球肾炎。此外，肾脏疾病家族史可能表明存在多囊肾病或其他遗传病(40).

对于有尿路梗阻、感染、肾结石症状或有多囊肾病家族史的患者，应进行肾脏成像，通常采用超声检查(40).

肾活检的标准还没有很好的确定，但在1型糖尿病患者中，蛋白尿的存在与糖尿病持续时间短和/或肾功能迅速下降相关，尤其是在没有糖尿病视网膜病变的情况下，已被采用(80). 对于2型糖尿病患者，标准不太明确。蛋白尿2型糖尿病患者中非糖尿病性肾脏病变的比例似乎因活检标准和患者的种族背景而异。在49例蛋白尿性高加索2型糖尿病患者中，当没有视网膜病变作为活检标准时，只有12%的患者患有非糖尿病性肾小球肾炎(79). 另一方面，在68名中国2型糖尿病患者中，分别有46%和19%的患者出现了其他孤立或叠加于糖尿病肾小球硬化的肾病。蛋白尿>1克/24小时、无视网膜病变时肾脏受累或不明原因的血尿是进行活检的原因(81). 非糖尿病性肾小球硬化患者的预后优于糖尿病性肾炎患者或与其他肾病相关的患者(81). 然而，识别和治疗糖尿病患者非糖尿病性肾脏病变的真正益处仍有待确定。

GFR是整体肾功能的最佳参数(40)并且应该在微量和大量白蛋白尿的糖尿病患者中进行测量或估计。在微量白蛋白尿患者中，GFR可能保持稳定，但部分患者的GFR水平迅速下降(82). 在1型大蛋白尿患者中，GFR下降约1.2 ml·min⁻¹·月⁻¹没有治疗干预(83). 在2型糖尿病患者中，GFR下降的变化更大。一项研究报告称平均下降约0.5 ml·min⁻¹·月⁻¹(84)，尽管在一些患者中，肾小球滤过率可能长期保持稳定(85). GFR下降较快的患者通常患有更严重的糖尿病肾小球疾病和更差的代谢控制(82).

当GFR达到30ml·min时，患者应转诊给肾脏病学家进行评估和共同管理⁻¹·1.73米⁻²因为有证据表明，当患者接受肾脏替代治疗时，肾脏科医生的护理可能会提高发病率和死亡率(40).

研究视网膜病变尤其重要。理想情况下，这应该由经验丰富的眼科医生完成，因为视网膜病变在糖尿病肾病中很常见，并且是其诊断的线索。对2型糖尿病患者的前瞻性研究表明，糖尿病视网膜病变是糖尿病肾病后期发展的预测因素(16,18). 视网膜病变可能是一个风险标志物，而本身不是一个风险因素，因为这些微血管并发症（糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变）具有共同的决定因素，如血糖、血压和血脂控制不佳。糖尿病的其他并发症，如外周神经和自主神经病变，也应进行评估，因为它们在糖尿病肾病患者中更常见(86,87)并且与发病率和死亡率的增加有关。

糖尿病肾病患者由于其心血管风险高，应常规评估其是否存在冠心病，与是否存在心脏症状无关。还应评估其他动脉粥样硬化并发症，如颈动脉疾病、外周动脉疾病和动脉粥样硬化性肾动脉狭窄。血管造影中使用的造影剂可能会导致多达35%的糖尿病患者发生急性肾功能衰竭，尤其是肾功能下降的患者(88). 这可以通过预先水合和使用等孔对比剂来预防(89). 乙酰半胱氨酸是一种自由基清除剂，在一些研究中也被证明具有肾保护作用(90)，但这在最近的一项研究中没有得到证实(91).

约17%的高血压2型糖尿病患者出现严重肾动脉狭窄（>70%）(92)可能与高血压和肾功能不全（缺血性肾病）有关。在这些患者中，使用ACE抑制剂或血管紧张素II 1型受体阻滞剂（ARB）可以降低经毛细血管滤过压力，导致急性或慢性肾功能不全，尤其是当肾动脉狭窄影响到双肾或唯一功能性肾时。使用这些药物后血清肌酐升高>50%是肾动脉狭窄的线索(93). 其他提示性特征包括肾损害，伴有轻微或无蛋白尿，无或仅有轻微糖尿病视网膜病变，其他部位（冠状动脉、颈动脉和外周动脉）存在大血管疾病，血管杂音（尤其是股骨），以及肾超声上的肾不对称收缩(93). 磁共振血管造影是筛查糖尿病患者肾动脉狭窄的首选方法。尽管灵敏度较低，但其他的选择是卡托普利肾闪烁显像和肾动脉的双功多普勒超声显像。卡托普利肾闪烁显像对肾功能下降的患者有局限性（血清肌酐>2.0 mg/dl），多普勒超声检查严重依赖于操作员经验(94). 肾血运重建很少能治愈高血压，但它可以改善或稳定慢性肾病患者的肾功能(94).

预防糖尿病肾病的基础是治疗其已知的危险因素：高血压、高血糖、吸烟和血脂异常。这些也是心血管疾病的危险因素，应该大力治疗。

临床试验一致表明，糖化血红蛋白水平<7%与1型和2型糖尿病患者出现糖尿病肾病临床和结构表现的风险降低有关。在糖尿病控制和并发症试验（DCCT）中，糖尿病的强化治疗将微量白蛋白尿的发生率降低了39%(95). 有趣的是，随机接受严格血糖控制的患者在DCCT结束后7–8年内发生微量白蛋白尿和高血压的风险长期降低了约40%(96). 在UKPDS中，高血糖强化治疗组发生微量白蛋白尿的风险降低了30%(97). 此外，在熊本研究中，强化血糖控制也降低了微量和大量蛋白尿的发生率(98). 因此，应尽早对糖化血红蛋白<7%的血糖进行强化治疗，以防止发生微量白蛋白尿。

高血压治疗可显著降低糖尿病患者发生心血管和微血管事件的风险。高血压在糖尿病患者中很常见，即使肾脏没有受累。白蛋白尿正常的1型糖尿病患者中约有40%和2型糖尿病患者的血压水平>140/90 mmHg(99). 在英国PDS中，收缩压从154 mmHg降低到144 mmHg可将发生微量白蛋白尿的风险降低29%(100).

糖尿病患者的血压目标低于非糖尿病患者（130/80 mmHg）(101). 在HOT（高血压最佳治疗）研究中，舒张压从85 mmHg降低到81 mmHg可使糖尿病但非糖尿病患者的心血管事件风险降低50%(102).

ACE抑制剂在预防1型糖尿病患者糖尿病肾病中的作用尚未明确。培哚普利在血压正常、白蛋白尿正常的1型糖尿病患者中3年的使用延缓了蛋白尿的增加(103). 在2型糖尿病患者中，ACE抑制剂和ARB都可以降低糖尿病肾病的风险(104,105)减少心血管事件的发生(106). 在MICRO-HOPE（心脏结局预防评估）研究中(106)雷米普利（10mg/d）可将显性肾病风险降低24%，将年龄>55岁的2型糖尿病患者的心血管死亡风险降低37%。此外，雷米普利在1年后和研究结束时降低了UAE(106). 因此，ACE抑制剂已被证明对2型糖尿病患者的肾脏和心脏保护有益。

治疗的目的是防止微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿、大量白蛋白尿患者肾功能下降以及心血管事件的发生。治疗原则与预防糖尿病肾病所采用的原则相同，但在这种情况下，必须使用多种更密集的策略。战略和目标如所述表2.

严格的血糖控制对微量白蛋白尿进展为大量白蛋白尿以及对大量白蛋白尿患者肾功能下降率的影响仍存在争议。在DCCT研究中，强化血糖控制并没有降低1型糖尿病患者（在研究开始时为微量白蛋白尿）进展为大蛋白尿的速度(95,107). 微量白蛋白尿协作研究小组报告了类似的发现(108). 然而，这些研究(107,108)在检测强化血糖控制对从微量白蛋白尿向大量白蛋白尿进展的影响方面，他们的能力不足。此外，血糖控制的改善，尤其是与血压水平降低相关时，可以减少蛋白尿1型糖尿病患者的肾功能下降(109).

在2型糖尿病患者中，很少有研究分析血糖控制对糖尿病肾病进展的作用。在熊本研究中，通过强化治疗，观察到微量蛋白尿转化为大量蛋白尿的减少(98). 尽管严格的血糖控制对糖尿病肾病进展的影响尚未明确，但应在所有这些患者中进行。

一些口服降糖药似乎特别有用。与格列本脲相比，罗格列酮可降低2型糖尿病患者的UAE。这表明在预防2型糖尿病肾脏并发症方面有良好的效果(110). 此外，在蛋白尿2型糖尿病患者使用降血糖药物时，应考虑肾功能。当男性血清肌酐>1.5 mg/dl，女性>1.4 mg/dl时，不应使用二甲双胍，因为乳酸性酸中毒的风险增加(111). 磺酰脲及其代谢物（格列美脲除外）通过肾脏排泄被清除，不应用于肾功能下降的患者(112). 瑞格列奈(113)和那格列奈(114)作用时间短，排泄独立于肾功能，对肾损害患者具有安全性。然而，在这一点上，磺酰脲类药物和胰岛素促分泌剂通常不是很有效，因为长期糖尿病导致内源性胰岛素生成量低。因此，大多数2型糖尿病肾病患者应使用胰岛素治疗。

在微量白蛋白尿1型和2型糖尿病患者中，大量研究表明，无论使用何种药物，高血压治疗都能对蛋白尿产生有益的影响(115). 用ACE抑制剂或ARB阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）对肾功能有额外益处。这种肾脏保护作用与血压降低无关(115,116)可能与肾小球内压降低和蛋白质进入近端小管有关(117). 这些药物可降低UAE和从微量白蛋白尿到糖尿病肾病晚期的进展速度。对698例非高血压性微量白蛋白尿1型糖尿病患者进行的12项试验的荟萃分析表明，ACE抑制剂治疗可将进展为大蛋白尿的风险降低60%，并增加回归正常白蛋白尿的机会(118). ARB还可有效减少微量白蛋白尿2型糖尿病患者的大蛋白尿。在590名高血压微白蛋白尿2型糖尿病患者的2年随访研究中，厄贝沙坦（300mg/天）可将进展为显性糖尿病肾病的风险降低70%(119). 此外，观察到UAE降低了38%，34%的患者转为正常蛋白尿。值得注意的是，停用厄贝沙坦1个月后，UAE仍在降低(120). 在另一项试验中，缬沙坦80 mg/天比氨氯地平（44%对8%）在同样程度的血压降低情况下降低了UAE(116). 这些数据强化了ARB的抗蛋白尿作用与血压无关的观点。虽然没有长期研究比较ACE抑制剂和ARB对从微量白蛋白尿到显性糖尿病肾病进展的影响，但在一项为期12周的研究中，这两种药物都导致了类似的蛋白尿减少(121)和一项为期一年的研究(122). 因此，建议将ACE抑制剂或ARB作为1型和2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者的一线治疗，即使他们血压正常(14).

在蛋白尿患者中，莫根森(123)近30年前，他首次证明高血压治疗可以降低1型糖尿病患者的蛋白尿和GFR下降率。随后，其他研究明确表明，积极治疗高血压对降低蛋白尿1型糖尿病患者的GFR下降有很强的益处(124). GFR下降的减少可以通过蛋白尿的减少来预测(125). 根据MDRD（肾脏疾病饮食调整）试验，非糖尿病患者血压越低，肾功能的保护越大(126). 当血压<125/75 mmHg时，蛋白尿>1 g/天且肾功能不全的患者肾功能下降较慢(126). 虽然这项研究主要包括非糖尿病患者，但这一目标也被推荐用于蛋白尿型糖尿病患者(127). 在蛋白尿1型糖尿病患者中添加ACE抑制剂(128)大蛋白尿2型糖尿病患者的ARB(129,130)蛋白尿减少，肾功能下降。尽管心血管事件发生率没有差异，但在接受ARB的患者中观察到充血性心力衰竭的发生率显著降低(129). ARBs的抗蛋白尿作用具有一定的特点。开始治疗后早期发生（7天内），此后持续稳定(131)，并且与血压降低无关(116)其剂量效应超过了控制血压所需的剂量(132). 肌酐值>1.4 mg/dl的蛋白尿患者开始使用ACE抑制剂时，血清肌酐可能会急剧增加，高达30–35%，2个月后趋于稳定。肌酐的升高与肾功能的长期保存有关，因此ACE抑制剂不应停止(133). 更大幅度的增加会增加肾动脉狭窄的怀疑。抑制RAS，尤其是ACE抑制剂，可能会提高血清钾水平，尤其是在肾功能不全患者中(134). 由于这些原因，在开始使用ACE抑制剂或ARBs治疗后的前2-3个月内，应每月检查蛋白尿、血清肌酐和钾。最近，Mogensen等人(121)发展了双重阻断RAS的新概念。ACE抑制剂和ARB在不同水平上阻断RAS，这些药物的联合可能对肾脏保护有附加作用。坎地沙坦（16 mg/天）和赖诺普利（20 mg/天(121). 其他研究也表明，ACE抑制剂和ARB联合使用对1型和2型糖尿病肾病患者的血压和UAE降低具有协同作用。RAS双重阻断在减少UAE方面比单独使用ACE抑制剂的最大推荐剂量更有效(135). 尽管没有长期试验分析RAS双重阻断对糖尿病肾病的益处，但在非糖尿病蛋白尿患者中，COOPERATE（血管紧张素II受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂联合治疗非糖尿病肾病）试验表明，在3年的随访中，在最大剂量下，双重治疗在延缓肾脏疾病进展方面优于单一治疗(136). 醛固酮拮抗剂螺内酯与血管紧张素转换酶抑制剂联合使用，也比单独使用血管紧张素转化酶抑制剂更有效地降低微量和大量白蛋白尿2型糖尿病患者的UAE和血压(137).

详细讨论用于治疗糖尿病肾病患者高血压的药物超出了本文和最近指南的范围(101,138)并提供有关此主题的评论(127,139,140). 因此，考虑到这些患者的特殊特征，这里只讨论一般指南。一般糖尿病患者达到130/80mmHg的血压目标(101)或在蛋白尿>1.0 g/24小时且血清肌酐升高的患者中，125/75 mmHg，通常需要三到四种降压药(141). 达到血压目标比使用特定药物更重要，因为大多数患者需要多种药物。然而，由于已知ACE抑制剂和ARB的肾脏保护作用，治疗应从这两种药物中的任何一种开始。收缩压20 mmHg或舒张压10 mmHg高于目标值的患者应开始使用两种药物治疗。最初可以使用ACE抑制剂或ARB和低剂量噻嗪类利尿剂（12.5–25 mg/d），但对于GFR<30 ml/min的患者，应使用环路利尿剂代替噻嗪，相当于血清肌酐为2.5–3.0 mg/dl(101). 如果ACE抑制剂不能耐受（咳嗽），那么ARB是一个很好的替代品，并且是2型糖尿病左室肥厚患者的首选药物(104)和/或微量或大量蛋白尿(106,119,129). 如果蛋白尿没有减少，或者血压目标水平没有达到，即使在每种药物的剂量最大化之前，ARB和ACE抑制剂也可以联合使用。应根据需要添加其他试剂。钙通道阻滞剂对降低血压水平有额外作用。这些药物只能与ACE抑制剂联合使用，不应用于近期发生冠状动脉事件的患者。β受体阻滞剂对心肌缺血患者尤其有用，因为这些药物可以减少基线脉搏率>84 bpm的患者的心血管事件和死亡率(141). 可能应该使用代谢中性化合物卡维地洛。β-受体阻滞剂和非二氢吡啶钙通道阻滞剂的联合使用应谨慎，因为这两种药物都具有负变时效应。在以下情况下，可通过24小时动态监测来评估血压治疗：在患有抗药性高血压的患者中，当怀疑存在白大衣高血压时，或检测药物引起的或自主神经病变相关的低血压发作(138).

一项为期4周的研究表明，在2型糖尿病微量白蛋白尿患者中，用鸡肉代替红肉可使阿联酋减少46%，并降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B(142). 这可能与鸡肉中的饱和脂肪含量较低以及多不饱和脂肪酸的比例高于红肉有关。多不饱和脂肪酸对内皮功能的有益作用(143)也可能减少阿联酋。以鸡肉为唯一肉类来源的正常蛋白质饮食可能是治疗微量白蛋白尿2型糖尿病患者的一种额外策略。然而，长期研究是必要的。根据荟萃分析(144)在包括108名患者在内的五项研究中，饮食蛋白限制减缓了1型糖尿病患者糖尿病肾病的进展。最近，一项针对82名1型糖尿病伴进行性糖尿病肾病患者的4年随机对照试验显示，中等低蛋白饮食（0.9 g·kg⁻¹·天⁻¹)将终末期肾病或死亡风险降低76%，但未观察到对GFR下降的影响(145). 低蛋白饮食可减少糖尿病肾病进展的机制尚不清楚，但可能与改善脂质状况和/或肾小球血液动力学有关。

对于一般糖尿病患者，LDL胆固醇的目标是<100 mg/dl，对于患有心血管疾病的糖尿病患者，目标是<70 mg/dl(146). 降脂药降脂对糖尿病肾病进展的影响尚不清楚。到目前为止，还没有大型试验分析血脂异常的治疗是否可以预防糖尿病肾病的发展或肾功能的下降。然而，有一些证据表明，使用降脂药物降低血脂可能会保护GFR并减少糖尿病患者的蛋白尿(147). 在心脏保护研究中，40 mg辛伐他汀使糖尿病患者的主要血管事件发生率和GFR下降率降低了25%，与基线时的胆固醇水平无关(148). 此外，最近发布的CARDS（阿托伐他汀糖尿病协作研究）的结果表明，糖尿病患者的心血管事件显著减少，至少还有一个冠状动脉疾病的风险因素，这表明所有糖尿病患者都应该服用他汀类药物(网址：www.cardstrial.org).

糖尿病肾病患者甚至在出现晚期肾功能衰竭（血清肌酐<1.8 mg/dl）之前就可能出现贫血，这与红细胞生成素缺乏有关(149). 此外，贫血被认为是肾脏疾病和视网膜病变进展的危险因素(150). 直到正在进行的ACORD（糖尿病贫血矫正）研究的结果(151)当血红蛋白水平<11 g/dl时，建议开始促红细胞生成素治疗。目标血红蛋白水平应为12–13 g/dl，并应考虑到促红细胞生成素治疗导致血压升高的潜在风险(150).

低剂量阿司匹林已被推荐用于成人糖尿病患者心血管事件的一级和二级预防。这种治疗对伴有微量或大量蛋白尿的1型和2型糖尿病患者的肾功能（UAE或GFR）没有负面影响(152,153). 然而，初级预防项目试验的亚组分析并未显示使用低剂量阿司匹林（100毫克/天）的1031名糖尿病患者的心血管事件发生率显著降低(154). 尽管这项研究在分析对心血管事件发展的影响方面力不从心，但这些数据提出了一个问题，即糖尿病患者对阿司匹林治疗的反应可能较低（阿司匹灵抵抗）。事实上，最近的一项研究表明，糖尿病患者的血小板对阿司匹林（150毫克/天）治疗的反应降低。这种现象与较高的A1c水平、较低的HDL胆固醇浓度和较高的总胆固醇浓度有关(155). 因此，糖尿病患者可能受益于阿司匹林剂量>100–150毫克/天或使用其他抗血小板药物，如氯吡格雷。

微量白蛋白尿患者常有其他心血管危险因素，如高血压和血脂异常。在Steno-2研究中，对160例微白蛋白尿2型糖尿病患者进行了多因素干预与常规治疗的比较(156). 目标是达到血压<130/80 mmHg、空腹血清胆固醇<175 mg/dl、空腹血甘油三酯<150 mg/dl和A1c<6.5%。多因素干预包括逐步实施生活方式改变和药物治疗，包括低脂饮食、每周三至五次轻度至中度运动计划、戒烟计划以及ACE抑制剂或ARB和阿司匹林的处方。强化治疗组发生大蛋白尿的风险降低了61%，视网膜病变和自主神经病变的风险分别降低了58%和63%。最重要的是，在多因素干预组中，还观察到由心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、血运重建手术、非致命性中风和截肢组成的复合终点的风险降低了55%。

上述措施可能对一些糖尿病患者无效，需要新的治疗策略。高剂量的硫胺及其衍生物苯硫胺已被证明可延缓实验性糖尿病肾病中微量白蛋白尿的发展，这可能是由于蛋白激酶C活性降低、蛋白糖基化降低和氧化应激所致(157). 使用晚期糖基化终产物的交联破胶剂ALT-711治疗已被证明能显著降低实验性糖尿病患者的UAE、血压和肾脏损害(158). 用蛋白激酶Cβ抑制剂（ruboxistaurin）治疗糖尿病鼠，使GFR正常化，白蛋白排泄率降低，肾小球病变改善(159). 在糖尿病诱导的肾小球硬化大鼠模型中，服用改性肝素糖胺聚糖可防止蛋白尿、肾小球和肾小管基质积聚以及转化生长因子β1 mRNA的过度表达(160). 在人类身上进行的研究很少。Sulodexide是一种糖胺聚糖，可显著减少1型和2型糖尿病患者的微量或大量白蛋白尿(161). 在一项随机、安慰剂对照研究中，晚期糖基化终产物的第二代抑制剂吡美定降低了蛋白尿1型糖尿病患者的尿蛋白排泄和GFR下降(162).

在过去几年中，我们在了解糖尿病肾病的危险因素和机制、糖尿病肾脏受累的阶段以及预防或阻断糖尿病肾病进展的治疗策略方面取得了巨大进展。早期检测糖尿病肾病、针对主要危险因素（高血糖、高血压、血脂异常和吸烟）采取多因素干预措施以及使用具有肾保护作用的药物（ACE抑制剂和/或ARB）确实可以减少肾脏疾病的进展。治疗高血压是当务之急。注意这些程序也将确保降低心血管死亡率。

在一项为期5年的前瞻性研究中，Barnett等人(N ENgl J医学351:1952–19612004）观察到替米沙坦（80 mg/天）在预防250例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者GFR下降方面并不亚于依那普利（20 mg/天。

本研究得到了Projeto de Nuécleos de Excelência do Ministeério de Cie \770；ncia e Tecnologia、Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientiéfico e Tecnoloégico（CNPq）和Hospital de Cliénicas de Porto Alegre的部分支持。