搜索
关闭
搜索
高级搜索
搜索菜单

总结

在传统的I期和II期临床试验设计中，毒性和疗效通常被建模为二元结果。这些方法忽略了结果事件发生的时间信息，例如经历毒性或治愈或缓解。他们也很难适应高累积率，在这种情况下，无法及时观察毒性和疗效结果，从而推迟了治疗分配。为了解决这些问题，我们提出了贝叶斯自适应I–II阶段设计，该设计将毒性和疗效作为时间-事件结果联合建模。在每个决策时间，没有经历过毒性或疗效的患者都会被自然审查。我们应用边际治愈率模型明确说明那些因耐药而对疗效不敏感的患者。通过Clayton模型适当调整了双变量时间-毒性和时间-疗效结果之间的相关性。在筛选出过度毒性或无效剂量后，我们根据与毒性和疗效相对应的预测存活曲线下的面积比，自适应地为每个新患者分配最合适的剂量。我们进行了广泛的模拟研究，以检验所提方法的操作特性，并说明了该方法在前列腺癌临床试验中的应用。我们的设计选择了高概率的目标剂量，以理想的剂量治疗大多数患者，并有可能缩短试验的持续时间。

适应性设计,二元生存函数,治愈率模型,第一阶段试验,第二阶段试验,生存曲线

1.简介

安德森癌症中心最近进行的一项多中心I–II期临床试验研究了一种治疗前列腺癌的新型有丝分裂抑制剂。目的是从毒性和疗效两方面为进展性疾病患者确定最合适的药物剂量。正在调查的药物有五个剂量水平。累积率为一个队列，每个月3名患者，每个患者的随访期为3个月。在该试验开始后，有关剂量水平分配的决定取决于已在试验中接受治疗的患者的结果。然而，当一组新的患者准备开始治疗时，目前的患者尚未完成随访。试验设计必须能够在没有关于患者结果的完整信息的情况下为新的队列选择最理想的剂量。这对试验设计来说是一个重大挑战，传统的第一阶段和第二阶段设计没有解决这一问题，其中毒性和疗效被建模为二元结果。如果没有完整的随访，患者的毒性和疗效结果就无法完全确定，因此，接下来应该分配的剂量尚不清楚。为了解决这个问题，我们提出了一种I–II阶段贝叶斯自适应设计，将毒性和疗效建模为时间-事件（TTE）结果。对于没有经历过该事件的患者，在决策时自然会审查未观察到的结果。

第一阶段试验的主要目标是找出新药的最大耐受剂量。通过按预先规定的剂量治疗患者，最大耐受剂量通常由毒性的二元结果决定（Storer(1989)，奥奎格利等。(1990)、Korn等。(1994)、莫勒(1995)，古德曼等。(1995)Gasparini和Eisele(2000)，穆霍帕迪亚(2000)梁和王(2002)等）。在随后的II期试验中，患者接受最大耐受剂量的治疗，以检查药物的潜在疗效。疗效通常也被建模为二元终点，例如患者是否至少获得部分反应。在过去三十年中，第一阶段和第二阶段的试验通常是分开进行的，没有任何形式的正式信息借用或优势。最近的一个趋势是通过联合评估毒性和疗效作为二元结果（BO），无缝连接第一阶段和第二阶段的剂量发现。例如，请参见Braun(2002)塔尔和库克(2004)和阴等。(2006)等等。有关贝叶斯临床试验设计的全面审查和讨论，请参阅Berry(2006)。

将毒性和有效性作为BO使设计简单易行，但也有一些缺点。首先，它忽略了有关结果事件发生时间的信息；这些信息在临床上很重要，它可以区分药物效果（Estey等。,2000). 例如，除了降低毒性率外，延迟药物毒性的发生也可以是试验设计的另一个目标。患者当然希望推迟药物相关的不良事件，以改善他们的生活质量。在极端情况下，将死亡视为潜在的严重不良事件之一，观察到的生存时间越长越好。第二个缺点是有可能暂停患者登记，等待已经参与试验的患者发生毒性和疗效事件。在一项序贯剂量发现试验中，患者在队列中累积，并根据累积数据自适应分配到“当前最佳”剂量。在BO设计下，新队列的剂量分配决策需要研究人员等待已经参与试验的患者进行随访，直到观察到毒性和疗效结果。因此，高应计率可能要求研究人员暂停患者登记，直到治疗分配队列清空。这样的发展是不可取的：暂停试验不仅浪费资源，还可能导致研究时间过长，因为试验参与者在接受治疗方面面临延误。在临床实践中，医生很少愿意暂停患者的累积。作为替代方案，他们可以在患者准备好后立即治疗新队列，根据当前观察结果选择“最佳”剂量。然而，在下一次剂量分配需要信息时尚未出现毒性的患者在后续随访中可能会出现毒性。因此，这样的设计可能会低估毒性率，从而以有毒剂量治疗大量不受欢迎的患者。同样，如果由于发病较晚而低估了有效率，试验可能会不适当地提前终止。

克服上述困难的一种自然方法是将毒性和疗效建模为经胸超声心动图结果。如果患者没有经历过该事件，则在当前决策时审查未观察到的结果。张和查佩尔(2000)提出了一种迟发性毒性的加权连续再评价方法，其中毒性时间作为惩罚函数包含在二项似然中。布劳恩等。(2007)提出了一种结果自适应贝叶斯设计，该设计基于时间-毒性结果同时优化剂量和时间表。他们用三角函数来模拟毒性的危害。另请参阅布劳恩等。(2005).

通过将毒性和疗效建模为TTE结果，我们提出了贝叶斯I–II期设计。为了解释毒性和疗效的不同性质，我们使用比例风险模型（Cox，1972)我们使用治愈率模型（Berkson和Gage，1952)有效期。这明确地考虑到了这样一个事实，即在试验中，一定比例的患者可能对新药产生耐药性（例如，他们永远不会获得缓解或治愈）。我们根据一种新的衡量毒性和疗效之间权衡的方法来选择最理想的剂量：生存曲线下面积与毒性和疗效的比值。拟定设计的目标是确定满足毒性和疗效边际标准的剂量，并使AUSC比率最大化。

论文的其余部分组织如下。在第2节，我们提出了毒性和疗效作为TTE结果的联合概率模型，并推导了后验分布。我们在中列出了决策规则和剂量查找算法第3节。我们通过仿真研究检查了新设计的操作特性，并在第4节最后，我们在第5节.

2.概率模型

让t吨是指从最初治疗到事件发生（即毒性或疗效）的时间Z轴是表示一组离散剂量的协变量。对于接受剂量治疗的受试者Z轴，让小时T型(t吨|Z轴)表示毒性时间的危险函数。在考克斯比例风险模型下，我们有

小时T型(t吨∣Z轴)=小时0 T型(t吨)经验(βT型Z轴)

其中基准危险小时0吨(t吨)由威布尔分布建模。然后，相应的生存函数由下式给出

秒T型(t吨∣Z轴)=经验{−λT型t吨αT型经验(βT型Z轴)},
(1)

哪里λT型和αT型分别是威布尔分布的尺度和形状参数。

疗效与毒性在性质上是不同的终点，需要单独考虑。与毒性不同的是，试验中的大量受试者往往对疗效不敏感，并且由于对药物的耐药性，可能永远不会得到缓解。因此，我们建议使用治愈率模型对疗效时间进行建模。让秒E类(t吨|Z轴)表示敏感受试者有效期的生存函数。通过混合特定分数1−π对疗效结果不敏感的人群和其他人群π易感的混合物固化速率模型（Berkson和Gage，1952)由给定

秒E类*(t吨∣Z轴)=1−π+π秒E类(t吨∣Z轴),
(2)

哪里秒E类*(t吨∣Z轴)是一个不当的人口生存函数，从这个意义上说林t吨→∞{秒E类*(t吨∣Z轴)}=1−π>0⁠.用于与模型相关的工作(2)看库克和陈的(1992)、Maller和Zhou(1996)Chatterjee和Shih(2001)等等。我们建模秒E类(t吨|Z轴)英寸方程式（2）通过比例风险模型和Weibull基线风险：

秒E类(t吨∣Z轴)=经验{−λE类t吨αE类经验(βE类Z轴)}.
(3)

此外，重要的是要考虑时间与毒性和疗效之间的相关性。我们通过使用Clayton对双变量TTE数据建模来实现这一点(1978)模型，

秒(t吨T型,t吨E类∣Z轴)={秒T型(t吨T型∣Z轴)−1/ϕ+秒E类(t吨E类∣Z轴)−1/ϕ−1}−ϕ,
(4)

哪里t吨T型和t吨E类分别表示毒性和疗效的时间，以及φ>0衡量它们的相关性。肯德尔的关系τ和相关参数φ是τ= 1/(2φ+1). 值很小φ表示高度相关性。什么时候？φ→ 0，相关性接近1，当φ→∞, 相关性收敛到0。对于毒性，请定义年T型=最小值(t吨T型,c（c）T型)和ΔT型=我(t吨T型⩽c（c）T型)，其中c（c）T型和我（·）分别表示截尾时间和指标函数；并定义年E类和ΔE类疗效类似。让θ= (βT型,αT型,λT型,βE类,αE类,λE类,π,φ); 然后是我第个有数据的病人我=(年T型,年E类,ΔT型,ΔE类,Z轴)由提供

L（左）(θ∣数据我)=L（左）1ΔT型ΔE类L（左）2ΔT型(1−ΔE类)L（左）三(1−ΔT型)ΔE类L（左）4(1−ΔT型)(1−ΔE类),

哪里

L（左）1=π∂2秒(年T型,年E类∣Z轴)∂年T型∂年E类,L（左）2=−(1−π)∂秒T型(年T型∣Z轴)∂年T型−π∂秒(年T型,年E类∣Z轴)∂年T型,L（左）三=−π∂秒(年T型,年E类∣Z轴)∂年E类,L（左）4=(1−π)秒T型(年T型∣Z轴)+π秒(年T型,年E类∣Z轴).

对于给定的主题，L（左）1,L（左）2,L（左）三和L（左）4对应于观察到毒性和疗效的可能性成分，观察到毒性但检查了疗效，检查了毒性但观察到疗效，并且分别检查了毒性和疗效。疗效可能会因为不确定性或因为事件尚未发生而被审查。因此，对于具有审查疗效结果的受试者，诸如L（左）2和L（左）4由两部分组成：第一部分对应于对疗效不敏感的受试者，第二部分针对对疗效敏感但被审查的受试。

让第页(θ)表示的先验分布θ并假设θ彼此独立先验的; 然后是θ基于第一个n个登记的患者是

第页(θ∣数据)∝第页(θ)π我=1n个L（左）(θ∣数据我).

后验全条件分布不具有闭合形式，可以使用Gibbs采样器使用自适应拒绝Metropolis采样方法（Gilks等。,1995). 在临床试验中，先验分布第页(θ)可以根据医生的专家意见指定。医生通常对毒性和疗效的概率以及在特定剂量水平下观察毒性和疗效所需的中位数时间有一些先验知识，在此基础上，我们可以很容易地估计λT型,αT型和βT型在模型中(1)。我们分配λT型,αT型和βT型独立的gamma先验分布，并将先验分布的平均值设置为其先验估计值。我们约束βT型以确保毒性的危害功能随着剂量的增加而增加。我们对这些先验分布采用较大的方差，因此积累的数据主导了后验推断。先验分布图有助于检查我们分配给不同参数值的相对概率，并确定先验值的强度。在实践中，我们通常倾向于一个相对模糊的先验，以便参数的后验分布主要由观测数据决定。同样，我们可以定义与疗效相关的参数的先验分布：βE类,λE类和αE类.对于相关参数φ以及易感概率π，我们分配非格式化的统一优先级。

3.剂量查找算法

3.1、。生存曲线下的面积比率

我们建议根据AUSC毒性和疗效比率选择合适的剂量，如图1一般来说，理想剂量是指在相对较短的时间内达到高反应率，同时尽可能缓慢地诱导低毒性反应的剂量。这些特性对应于疗效时间的生存曲线急剧下降和毒性时间的缓慢衰减。AUSC比率提供了一个概括的衡量剂量在毒性和疗效方面的可取性的指标，也表明了这些事件发生的时间。

图1
与毒性和疗效相对应的AUSC图解：AUSC比率为AT/AE
新标签中打开下载幻灯片

与毒性和疗效相对应的AUSC图解：AUSC比率为A类T型/A类E类

让A类T型和A类E类表示在预先指定的随访时间内毒性和疗效的AUSCτ。的值τ取决于所调查的特定疾病和药物。通常，τ确定在（0，τ)，以及之后发生的事件τ不感兴趣。例如，在许多癌症临床试验中，医生只对在评估窗口内观察反应和毒性感兴趣。之后，对治疗没有反应或经历过严重毒性的患者将被转为替代治疗或抢救治疗。如所示附录A，AUSC比率A类T型/A类E类具有以下显式形式

A类T型A类E类=αT型−1{λT型经验(βT型Z轴)}−1/αT型Γ{αT型−1,λT型经验(βT型Z轴)ταT型}(1−π)τ+παE类−1{λE类经验(βE类Z轴)}−1/αE类Γ{αE类−1,λE类经验(βE类Z轴)ταE类},
(5)

其中Γ(一,b)不完全伽马函数定义为

Γ(一,b)=∫0b经验(−x个)x个一−1 d日x个.

什么时候？π=1和τ→∞,A类T型/A类E类有一个重要的解释，即毒性与疗效之间的平均生存时间之比。后向分布A类T型/A类E类将未知参数的后验图插入方程式（5）.

AUSC比率的使用将同时说明药物效应的两个不同特征：

  • （a）

    毒性和有效率（在随访期结束时评估）以及

  • （b）

    患者经历毒性或获得缓解或治愈的速度。

最好根据这两个特征选择合适的剂量，而不仅仅是根据毒性和疗效。遵循后一种方法的BO设计完全忽略了生存曲线的整个路径。为了说明这一点，我们考虑了两种不同的剂量，并且只关注毒性的时间。图2（a）显示了两种剂量下毒性时间的典型存活曲线：高剂量诱导较高的毒性率和较短的TTE，即高剂量的存活曲线（毒性）始终低于低剂量。因此，AUSC或毒性率为选择低剂量作为理想剂量提供了合理的标准。然而，在随访结束时，可能会发生两种剂量的毒性反应率相似的情况，但高剂量组的生存曲线下降得比低剂量组快得多，因为高剂量组患者的毒性反应更快；看见图2（b）在这种情况下，低剂量更可取，因为毒性会延迟，从而提高患者的生活质量。显然，澳大利亚科学委员会可以区分这两种剂量，并倾向于选择低剂量，概率很高。相反，如果我们只使用毒性率作为选择标准，我们会认为这两种剂量具有相同的可取性。

图2
两种剂量（---，低剂量；，高剂量）的毒性时间存活曲线：（a）高剂量导致较高毒性率和较短观察毒性时间的典型案例，即高剂量的存活曲线始终低于低剂量的存活线；（b） 另一种可能的情况是，两种剂量在随访结束时具有相同的毒性率，但在高剂量下毒性出现得更快；（c） 两个剂量的存活曲线交叉的极不可能的情况
新标签中打开下载幻灯片

两种剂量（---，低剂量；图解的高剂量）：（a）高剂量导致较高的毒性率和较短的观察毒性时间的典型案例，即高剂量的存活曲线始终低于低剂量；（b） 另一种可能的情况是，两种剂量在随访结束时具有相同的毒性率，但在高剂量下毒性出现得更快；（c） 两个剂量的存活曲线交叉的极不可能的情况

这些论点也适用于疗效时间。鉴于两种剂量在随访结束时具有相同的反应率，AUSC允许研究人员选择反应更快的剂量。事实上，除了反应率外，考虑患者多久能达到反应通常也是至关重要的。例如，白血病患者如果在治疗后没有很快获得部分或完全缓解，则更有可能死亡（Estey等。,2000). 因此，帮助患者快速缓解的剂量是首选剂量。在实践中，两种不同剂量的毒性时间的存活曲线不太可能交叉，这表明一种剂量会更快地诱导毒性，但会导致较低的总体毒性率。请参见图2（c）.

我们基于AUSC比率的剂量查找算法描述如下。假设J型剂量(d日1,…,d日J型)正在调查中，每一个ν应计一个队列的月数(τ⩾ν). 该试验首先以最低剂量治疗第一组患者d日1.按时间kν,k个−1组患者已在研究中接受治疗k个第h队列已准备好进行剂量分配。让d日小时(1 ⩽小时⩽J型)表示迄今为止尝试的最高剂量。让π¯T型是医生指定的毒性上限，即医生准备接受的最大毒性水平，以及πE类是医生认为具有医学重要性的最低疗效限度。根据第一个k个−1个队列，我们分配k个第个队列的剂量水平如下。

  • （a）
    如果观察毒性的后验概率为d日小时满足
    公共关系{1−秒T型(τ∣d日小时)<π¯T型∣数据}>第页†
    (6)
    哪里第页†是升级的概率，即如果d日小时比物理指定的毒性上限更安全π¯T型可能性很大第页†，说吧第页†=0.85，我们增加剂量并分配k个第h队列到剂量水平小时+1.如果小时=J型，我们继续治疗k个剂量第h队列d日J型.
  • （b）
    如果条件(6)不满意，我们确定剂量集D类满足以下两个条件：
    公共关系{1−秒T型(τ∣Z轴)<π¯T型∣数据}>第页*,公共关系{1−秒E类*(τ∣Z轴)>π_E类∣数据}>q个*,
    (7)
    哪里第页*<第页†、和q个*是固定概率截断。然后，
    • （i）

      如果D类为空组，试验终止，未选择剂量；

    • （ii）

      否则k个第h队列将接受最理想剂量的治疗D类价值最大的A类T型/A类E类.

  • （c）

    一旦达到最大样本量D类最大化A类T型/A类E类建议使用。

的值第页†,第页*和q个*通过初步模拟确定，使设计具有良好的操作特性。表达式中的第一个条件(7)保护患者免受过度毒性剂量的影响，第二种方法防止患者受到过度无效剂量的治疗。

3.2. 启动规则

在典型的临床试验中，研究开始时可用的信息非常有限。因此，很难对累积中最初几个患者的剂量分配做出决定。这一挑战在迟发性毒性和疗效的情况下尤其突出，因为在评估窗口内观察结果的可能性较小。为了便于试验过程，我们在贝叶斯剂量测定程序生效之前提出以下启动规则。

在启动阶段，在对当前治疗的患者进行完全随访之前，不会分配新患者。假设队列规模为3，假设当前剂量水平为j个，我们提出以下程序。

  • （a）

    如果两名患者出现毒性，则从剂量水平开始切换到基于AUSC比率的剂量查找程序j个−1.但是，如果j个为第一剂量，然后终止试验。

  • （b）

    如果一名患者出现毒性，则从剂量水平开始切换到基于AUSC比率的剂量查找程序j个.

  • （c）

    如果没有患者出现毒性，则升级至j个+下一组患者为1。然而，如果j个是最高剂量水平，然后从开始切换到基于AUSC比率的剂量查找程序j个.

虽然启动阶段延长了试验的持续时间，但这是避免对患者进行过度毒性剂量治疗的必要步骤。随着时间的推移，越来越多的数据积累，我们的贝叶斯设计将在余下的试验中无缝生效。

4.数值示例

4.1. 工作特性

为了评估我们方法的性能，我们在各种场景下进行了广泛的仿真研究。我们考虑了五种标准剂量（0.1、0.3、0.5、0.7和0.9），最多48名患者。我们研究了七种典型的毒性-疗效概率情景和三种不同的风险曲线模式，得出了21种不同的组合。图3显示了场景1中剂量0.5的风险曲线。我们假设毒性的危险性会增加，因为毒性通常会随着时间的推移而累积。我们模拟了三种不同形式的疗效危害：随着时间的推移，降低、恒定和增加。通过在威布尔分布中使用相同的形状参数但不同的尺度参数，可以类似地构造其他场景下的危险。用于生成七种模拟场景的参数值如所示表1.

图3
情景1下剂量为0.5的模拟研究中（a）毒性和（b）功效的危害函数
新标签中打开下载幻灯片

情景1下剂量为0.5的模拟研究中（a）毒性和（b）功效的危害函数

表1

模拟研究的参数值

脚本毒性参数疗效参数
αT型λT型βT型减少危险持续危险危险性增加
αE类λE类βE类αE类λE类βE类αE类λE类βE类
11.30.008540.90.0729410.065341.30.04694
21.30.019440.90.1980210.177421.30.12762
三1.30.015310.90.0442510.039651.30.56815
41.30.004080.90.1201三10.1076三1.30.0774三
51.30.012110.90.0282110.025311.30.01821
61.30.133210.90.3265110.292511.30.21041
71.30.009340.90.0036610.003261.30.00236
脚本毒性参数疗效参数
αT型λT型βT型减少危险持续的危险增加的危险
αE类λE类βE类αE类λE类βE类αE类λE类βE类
11.30.008540.90.0729410.065341.30.04694
21.30.019440.90.1980210.177421.30.12762
三1.30.015310.90.0442510.039651.30.56815
41.30.004080.90.1201三10.1076三1.30.0774三
51.30.012110.90.0282110.025311.30.01821
61.30.133210.90.3265110.292511.30.21041
71.30.009340.90.0036610.003261.30.00236
新标签中打开
表1

模拟研究的参数值

脚本毒性参数疗效参数
αT型λT型βT型减少危险持续的危险增加的危险
αE类λE类βE类αE类λE类βE类αE类λE类βE类
11.30.008540.90.0729410.065341.30.04694
21.30.019440.90.1980210.177421.30.12762
三1.30.015310.90.0442510.039651.30.56815
41.30.004080.90.1201三10.1076三1.30.0774三
51.30.012110.90.0282110.025311.30.01821
61.30.133210.90.3265110.292511.30.21041
71.30.009340.90.0036610.003261.30.00236
脚本毒性参数疗效参数
αT型λT型βT型减少危险持续的危险增加的危险
αE类λE类βE类αE类λE类βE类αE类λE类βE类
11.30.008540.90.0729410.065341.30.04694
21.30.019440.90.1980210.177421.30.12762
三1.30.015310.90.0442510.039651.30.56815
41.30.004080.90.1201三10.1076三1.30.0774三
51.30.012110.90.0282110.025311.30.01821
61.30.133210.90.3265110.292511.30.21041
71.30.009340.90.0036610.003261.30.00236
新标签中打开

我们采用了毒性上限π¯T型=0.3和疗效下限πE类=0.4，我们选择第页*=0.30,q个*=0.25和第页†=0.8. 每个患者的随访时间为3个月，累积率为每月3个队列。每个队列在登记后立即接受治疗，即每个月，一个新队列准备进行剂量分配。预计试验持续时间为19个月。由于在正式贝叶斯设计生效之前有一个启动阶段，如果不提前终止，实际持续时间可能会略长于19个月。

生成双变量生存时间(t吨T型,t吨E类)对于毒性和疗效，我们首先模拟t吨T型基于比例风险模型(1)然后模拟一个潜在的二进制变量R（右）根据具有概率的二项分布，表明受试者是否对疗效敏感π.我们采取了π=0.85，即85%的患者对新药敏感。对于易感患者(R（右）= 1),t吨E类是根据克莱顿模型生成的(4).我们设置φ=1.5，在克莱顿模型中，在t吨T型和t吨E类.对于不易受影响的患者(R（右）=0），我们将其事件时间视为∞。生成的详细信息(t吨T型,t吨E类)在中给出附录A。对于那些时间长于τ，他们将被审查τ.

我们为未知参数分配模糊先验，以反映微弱的先验信息。特别是，我们使用形状参数为0.1且反比例参数为0.1的伽马分布作为αT型,λT型和βT型、和αE类,λE类和βE类分别是。我们使用从0.4到1的均匀分布作为π以表明大多数患者对药物敏感先验的，以及从0到5的均匀分布φ我们进行了500次模拟，对于每个模拟试验，我们在100次老化迭代后从后验分布中提取1000个吉布斯样本。

为了进行比较，我们考虑了一种BO设计，根据该设计，允许暂停累积，以便每个进入队列的患者必须等待分配到一个剂量，直到所有接受治疗的患者都得到3个月的完全随访。BO的设计在很大程度上遵循了Thall和Cook的工作(2004)，其中使用Gumbel模型对双变量二元毒性-疗效结果进行建模。由于AUSC比率标准不适用于BO，因此在剂量查找算法的步骤（b）（ii）和步骤3中，我们选择了有效率但无毒性的概率最大的剂量作为最理想的剂量。

表2总结了我们的剂量发现方法在选择概率、每个剂量的平均治疗患者数和平均总试验持续时间方面的操作特点。在每种情况下，第一行是在τ; 第二行是疗效风险降低时的AUSC比率（在其他风险下AUSC比率相似；因此为了简洁起见，我们省略了它们）；第三、第四和第五行显示了在建议的TTE设计下，当疗效风险分别降低、恒定和增加时的结果；最后一行描述了BO设计下的结果。由于BO设计仅取决于毒性和疗效的边际概率，因此在不同的危害下得出相同的结果。场景1-3探讨了毒性和疗效随剂量增加而增加的最常见情况。这三种情况之间的主要区别是目标剂量的位置。例如，在场景1中，目标剂量处于中间（剂量水平3），而在场景2和场景3中，它分别是第二个和最后一个剂量。无论哪种剂量是目标剂量，或危害的形状，在所有三种情况下，TTE设计总是选择百分比较高（超过67%）的目标剂量，并以目标剂量治疗大多数患者。我们的方法在性能方面与BO设计相当，但消除了应计暂停，因此显著缩短了试验持续时间。由于这两种设计基于不同的标准来确定最佳剂量，AUSC比率对有疗效但无毒性的概率、特定剂量的选择百分比将因毒性和疗效配置而异。例如，在场景3中，TTE设计主要选择剂量0.9，概率约为89%，因为该剂量在可接受剂量中的AUSC比值最大。相反，BO设计选择的剂量为0.7和0.9，概率分别为35%和54%，因为它们有疗效但无毒性的概率相似（0.11和0.14）。然而，两种设计都选择了具有较高概率的合适剂量。

表2

七种毒性-疗效情景下拟议方法的操作特征†

以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
场景1
(πT型,πE类)(0.05, 0.22)(0.11, 0.41)(0.23，0.65)(0.44, 0.82)(0.72, 0.85)
A类T型/A类E类1.111.241.542.062.44
TTE设计0.4 (3.7)13.0 (9.2)74.4(22.4)4.2 (9.8)0.0 (1.0)24.1
0.0 (3.7)8.8 (8.9)67.6(22.4)16.0 (9.8)1.2 (0.9)23.9
0.0（3.8）7.2（9.0）67(21.5)17.6 (10.0)0.8 (1.0)23.7
BO设计0.1 (3.6)14.3 (9.6)73.9(26.2)5.6 (5.9)0.0 (0.5)46.9
场景2
(πT型,πE类)(0.11, 0.41)(0.24, 0.53)(0.45, 0.65)(0.74, 0.75)(0.95, 0.82)
A类T型/A类E类1.241.311.341.261.02
TTE设计10.4 (9.4)70.6(25.1)10.6 (9.9)0.2 (0.7)0.0 (0.0)22.3
11.6 (9.6)71.6(25.3)8.2 (9.6)0.0 (0.7)0.0 (0.0)22.2
9.8（9.1）68.4(25)10.4 (9.5)0.2 (0.6)0.0 (0.0)21.9
BO设计14.2 (10.3)72.8(27.6)4.0 (6.7)0.1 (0.5)0.0 (0.0)46.1
场景3
(πT型,πE类)(0.07, 0.15)(0.08, 0.35)(0.10, 0.65)（0.12，0.83）(0.15、0.85)
A类T型/A类E类1.061.201.642.784.36
TTE设计0.0 (3.6)0.2 (4.9)0.4 (6.9)2.6 (7.1)92.2(23.8)25.3
0.0 (3.7)0.2 (5.0)0.4 (7.1)2.6 (6.9)88.8(22.3)24.5
0.0 (3.6)0.2 (4.9)0.4 (6.9)2.4 (7.1)89(22.6)24.6
BO设计0.0 (3.6)0.1 (4.3)5.6 (7.0)35.0 (13.9)54(17.2)47
场景4
(πT型,πE类)(0.04, 0.30)(0.17, 0.47)（0.60，0.65）(0.98, 0.79)(0.99, 0.84)
A类T型/A类E类1.181.281.200.670.28
TTE设计3.6 (5.7)79.4(30.4)7.0 (8.6)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.7
3.6 (5.8)80.6(30)5.2 (8.5)0.0 (0.2)0.0（0.0）22.8
6.4（6.0）72.6(28.1)5.2 (8.6)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.2
BO设计1.7 (4.7)85.4(33.9)1.9 (5.7)0.0 (0.2)0.0 (0.0)45.5
场景5
(πT型,πE类)(0.05, 0.07)(0.07, 0.08)(0.08, 0.10)(0.10, 0.12)(0.12, 0.14)
A类T型/A类E类1.011.011.021.021.03
TTE设计0.0 (3.3)0.0 (3.6)0.2 (4.2)0.2 (4.0)2.6 (8.1)18.8
0.0 (3.4)0.0 (3.6)0.2（4.1）0.2 (4.0)2.8 (7.7)18.6
0.0 (3.3)0.0 (3.6)0.0 (4.1)0.2 (4.0)2.2 (7.5)18.5
BO设计0.0 (3.2)0.0 (3.5)0.0 (3.5)0.0 (3.4)1.9（6.8）21.3
场景6
(πT型,πE类)(0.45, 0.53)(0.53, 0.59)(0.60, 0.65)(0.67, 0.70)(0.75, 0.75)
A类T型/A类E类1.141.171.201.221.25
TTE设计6.2 (15.7)0.2 (2.7)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.7
6.8 (15.5)0.4 (2.9)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.6
6.6 (15.0)0.4 (3.0)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.5
BO设计2.9（12.1）0.1 (1.5)0.0 (0.1)0.0 (0.0)0.0 (0.0)14.8
场景7
(πT型,πE类)(0.06, 0.01)(0.12, 0.05)(0.25, 0.15)(0.47, 0.40)(0.76, 0.75)
A类T型/A类E类0.980.970.961.011.22
TTE设计0.0 (3.4)0.0 (4.3)5.6（8.1）1.8（5.1）0.0 (0.5)16.6
0.0 (3.4)0.0 (4.1)4.6 (8.1)2.0 (5.3)0.0 (0.5)16.7
0.0 (3.3)0.0 (4.1)4.4 (7.9)2.4 (5.0)0.0 (0.4)16.6
BO设计0.0 (3.3)0.0 (4.1)1.1 (5.2)0.3 (4.0)0.0 (0.3)18
以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
场景1
(πT型,πE类)（0.05，0.22）(0.11, 0.41)(0.23, 0.65)(0.44, 0.82)(0.72, 0.85)
A类T型/A类E类1.111.241.542.062.44
TTE设计0.4 (3.7)13.0 (9.2)74.4(22.4)4.2 (9.8)0.0 (1.0)24.1
0.0 (3.7)8.8 (8.9)67.6(22.4)16.0（9.8）1.2（0.9）23.9
0.0 (3.8)7.2 (9.0)67(21.5)17.6 (10.0)0.8 (1.0)23.7
BO设计0.1 (3.6)14.3 (9.6)73.9(26.2)5.6 (5.9)0.0 (0.5)46.9
场景2
(πT型,πE类)(0.11, 0.41)(0.24, 0.53)(0.45, 0.65)(0.74, 0.75)(0.95, 0.82)
A类T型/A类E类1.241.311.341.261.02
TTE设计10.4 (9.4)70.6(25.1)10.6 (9.9)0.2 (0.7)0.0 (0.0)22.3
11.6 (9.6)71.6(25.3)8.2 (9.6)0.0（0.7）0.0 (0.0)22.2
9.8 (9.1)68.4(25)10.4 (9.5)0.2 (0.6)0.0 (0.0)21.9
BO设计14.2 (10.3)72.8(27.6)4.0 (6.7)0.1 (0.5)0.0 (0.0)46.1
场景3
(πT型,πE类)(0.07, 0.15)（0.08、0.35）（0.10，0.65）(0.12, 0.83)(0.15, 0.85)
A类T型/A类E类1.061.201.642.784.36
TTE设计0.0 (3.6)0.2 (4.9)0.4 (6.9)2.6 (7.1)92.2(23.8)25.3
0.0 (3.7)0.2 (5.0)0.4 (7.1)2.6 (6.9)88.8(22.3)24.5
0.0 (3.6)0.2 (4.9)0.4 (6.9)2.4 (7.1)89(22.6)24.6
BO设计0.0 (3.6)0.1 (4.3)5.6 (7.0)35.0 (13.9)54(17.2)47
场景4
(πT型,πE类)（0.04、0.30）(0.17, 0.47)(0.60, 0.65)(0.98, 0.79)(0.99, 0.84)
A类T型/A类E类1.181.281.200.670.28
TTE设计3.6 (5.7)79.4(30.4)7.0 (8.6)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.7
3.6 (5.8)80.6(30)5.2（8.5）0.0（0.2）0.0 (0.0)22.8
6.4 (6.0)72.6(28.1)5.2 (8.6)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.2
BO设计1.7 (4.7)85.4(33.9)1.9 (5.7)0.0 (0.2)0.0 (0.0)45.5
场景5
(πT型,πE类)(0.05, 0.07)(0.07, 0.08)(0.08, 0.10)(0.10, 0.12)(0.12, 0.14)
A类T型/A类E类1.011.011.021.021.03
TTE设计0.0 (3.3)0.0 (3.6)0.2 (4.2)0.2 (4.0)2.6 (8.1)18.8
0.0（3.4）0.0 (3.6)0.2 (4.1)0.2 (4.0)2.8 (7.7)18.6
0.0 (3.3)0.0 (3.6)0.0 (4.1)0.2 (4.0)2.2 (7.5)18.5
BO设计0.0 (3.2)0.0 (3.5)0.0（3.5）0.0（3.4）1.9 (6.8)21.3
场景6
(πT型,πE类)(0.45, 0.53)(0.53, 0.59)(0.60, 0.65)(0.67, 0.70)(0.75, 0.75)
A类T型/A类E类1.141.171.201.221.25
TTE设计6.2 (15.7)0.2 (2.7)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.7
6.8 (15.5)0.4 (2.9)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.6
6.6 (15.0)0.4 (3.0)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0（0.0）11.5
BO设计2.9 (12.1)0.1 (1.5)0.0 (0.1)0.0 (0.0)0.0 (0.0)14.8
场景7
(πT型,πE类)(0.06, 0.01)(0.12, 0.05)(0.25, 0.15)(0.47, 0.40)(0.76, 0.75)
A类T型/A类E类0.980.970.961.011.22
TTE设计0.0（3.4）0.0（4.3）5.6 (8.1)1.8 (5.1)0.0 (0.5)16.6
0.0 (3.4)0.0 (4.1)4.6 (8.1)2.0 (5.3)0.0 (0.5)16.7
0.0 (3.3)0.0 (4.1)4.4 (7.9)2.4 (5.0)0.0 (0.4)16.6
BO设计0.0 (3.3)0.0 (4.1)1.1 (5.2)0.3 (4.0)0.0 (0.3)18
†

对于每种情况，第一行表示毒性和疗效事件概率τ具有πT型=秒T型(τ|Z轴)和πE类=秒E类*(τ∣Z轴)⁠; 第二行是毒性和疗效之间的AUSC比率；第三、第四和第五行显示了在TTE设计下，当疗效风险分别降低、恒定和增加时的选择概率和平均治疗患者数（括号内）；最后一行是BO设计下的结果。目标剂量列用斜体表示。

新标签中打开
表2

七种毒性-疗效情景下拟议方法的操作特征†

以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
场景1
(πT型,πE类)(0.05, 0.22)(0.11, 0.41)(0.23, 0.65)(0.44, 0.82)(0.72, 0.85)
A类T型/A类E类1.111.241.542.062.44
TTE设计0.4（3.7）13.0 (9.2)74.4(22.4)4.2 (9.8)0.0 (1.0)24.1
0.0 (3.7)8.8 (8.9)67.6(22.4)16.0 (9.8)1.2 (0.9)23.9
0.0 (3.8)7.2 (9.0)67(21.5)17.6 (10.0)0.8 (1.0)23.7
BO设计0.1 (3.6)14.3 (9.6)73.9(26.2)5.6 (5.9)0.0 (0.5)46.9
场景2
(πT型,πE类)(0.11, 0.41)(0.24, 0.53)(0.45, 0.65)(0.74, 0.75)（0.95，0.82）
A类T型/A类E类1.241.311.341.261.02
TTE设计10.4 (9.4)70.6(25.1)10.6 (9.9)0.2 (0.7)0.0 (0.0)22.3
11.6 (9.6)71.6(25.3)8.2 (9.6)0.0 (0.7)0.0 (0.0)22.2
9.8 (9.1)68.4(25)10.4 (9.5)0.2 (0.6)0.0（0.0）21.9
BO设计14.2 (10.3)72.8(27.6)4.0 (6.7)0.1 (0.5)0.0 (0.0)46.1
场景3
(πT型,πE类)(0.07, 0.15)(0.08, 0.35)(0.10, 0.65)(0.12, 0.83)(0.15, 0.85)
A类T型/A类E类1.061.201.642.784.36
TTE设计0.0 (3.6)0.2 (4.9)0.4 (6.9)2.6 (7.1)92.2(23.8)25.3
0.0 (3.7)0.2 (5.0)0.4 (7.1)2.6 (6.9)88.8(22.3)24.5
0.0 (3.6)0.2 (4.9)0.4（6.9）2.4 (7.1)89(22.6)24.6
BO设计0.0 (3.6)0.1 (4.3)5.6 (7.0)35.0 (13.9)54(17.2)47
场景4
(πT型,πE类)(0.04, 0.30)(0.17, 0.47)(0.60, 0.65)(0.98, 0.79)(0.99, 0.84)
A类T型/A类E类1.181.281.200.670.28
TTE设计3.6 (5.7)79.4(30.4)7.0 (8.6)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.7
3.6 (5.8)80.6(30)5.2 (8.5)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.8
6.4 (6.0)72.6(28.1)5.2 (8.6)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.2
BO设计1.7 (4.7)85.4(33.9)1.9 (5.7)0.0 (0.2)0.0 (0.0)45.5
场景5
(πT型,πE类)(0.05, 0.07)(0.07, 0.08)(0.08, 0.10)（0.10、0.12）(0.12, 0.14)
A类T型/A类E类1.011.011.021.021.03
TTE设计0.0 (3.3)0.0 (3.6)0.2 (4.2)0.2 (4.0)2.6 (8.1)18.8
0.0 (3.4)0.0 (3.6)0.2 (4.1)0.2 (4.0)2.8 (7.7)18.6
0.0（3.3）0.0（3.6）0.0 (4.1)0.2 (4.0)2.2 (7.5)18.5
BO设计0.0 (3.2)0.0 (3.5)0.0 (3.5)0.0 (3.4)1.9 (6.8)21.3
场景6
(πT型,πE类)(0.45, 0.53)(0.53, 0.59)(0.60, 0.65)(0.67, 0.70)(0.75, 0.75)
A类T型/A类E类1.141.171.201.221.25
TTE设计6.2 (15.7)0.2 (2.7)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.7
6.8 (15.5)0.4（2.9）0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.6
6.6 (15.0)0.4 (3.0)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.5
BO设计2.9 (12.1)0.1 (1.5)0.0 (0.1)0.0 (0.0)0.0（0.0）14.8
场景7
(πT型,πE类)(0.06, 0.01)(0.12, 0.05)(0.25, 0.15)(0.47, 0.40)(0.76, 0.75)
A类T型/A类E类0.980.970.961.011.22
TTE设计0.0 (3.4)0.0 (4.3)5.6 (8.1)1.8 (5.1)0.0 (0.5)16.6
0.0 (3.4)0.0 (4.1)4.6 (8.1)2.0 (5.3)0.0 (0.5)16.7
0.0 (3.3)0.0 (4.1)4.4 (7.9)2.4 (5.0)0.0 (0.4)16.6
BO设计0.0 (3.3)0.0 (4.1)1.1 (5.2)0.3 (4.0)0.0 (0.3)18
以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
场景1
(πT型,πE类)(0.05, 0.22)(0.11, 0.41)(0.23, 0.65)（0.44，0.82）（0.72，0.85）
A类T型/A类E类1.111.241.542.062.44
TTE设计0.4 (3.7)13.0 (9.2)74.4(22.4)4.2 (9.8)0.0 (1.0)24.1
0.0 (3.7)8.8 (8.9)67.6(22.4)16.0 (9.8)1.2 (0.9)23.9
0.0 (3.8)7.2 (9.0)67(21.5)17.6 (10.0)0.8 (1.0)23.7
BO设计0.1 (3.6)14.3 (9.6)73.9(26.2)5.6 (5.9)0.0 (0.5)46.9
场景2
(πT型,πE类)(0.11, 0.41)(0.24, 0.53)（0.45，0.65）(0.74, 0.75)(0.95, 0.82)
A类T型/A类E类1.241.311.341.261.02
TTE设计10.4 (9.4)70.6(25.1)10.6 (9.9)0.2 (0.7)0.0 (0.0)22.3
11.6 (9.6)71.6(25.3)8.2 (9.6)0.0 (0.7)0.0 (0.0)22.2
9.8 (9.1)68.4(25)10.4（9.5）0.2（0.6）0.0 (0.0)21.9
BO设计14.2 (10.3)72.8(27.6)4.0 (6.7)0.1 (0.5)0.0 (0.0)46.1
场景3
(πT型,πE类)(0.07, 0.15)(0.08, 0.35)(0.10, 0.65)(0.12, 0.83)(0.15, 0.85)
A类T型/A类E类1.061.201.642.784.36
TTE设计0.0 (3.6)0.2 (4.9)0.4 (6.9)2.6 (7.1)92.2(23.8)25.3
0.0 (3.7)0.2 (5.0)0.4 (7.1)2.6 (6.9)88.8(22.3)24.5
0.0（3.6）0.2 (4.9)0.4 (6.9)2.4 (7.1)89(22.6)24.6
BO设计0.0 (3.6)0.1 (4.3)5.6 (7.0)35.0 (13.9)54(17.2)47
场景4
(πT型,πE类)(0.04, 0.30)(0.17, 0.47)(0.60, 0.65)（0.98，0.79）（0.99，0.84）
A类T型/A类E类1.181.281.200.670.28
TTE设计3.6 (5.7)79.4(30.4)7.0 (8.6)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.7
3.6 (5.8)80.6(30)5.2 (8.5)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.8
6.4 (6.0)72.6(28.1)5.2 (8.6)0.0 (0.2)0.0 (0.0)22.2
BO设计1.7 (4.7)85.4(33.9)1.9 (5.7)0.0 (0.2)0.0 (0.0)45.5
场景5
(πT型,πE类)(0.05, 0.07)（0.07，0.08）(0.08, 0.10)(0.10, 0.12)(0.12, 0.14)
A类T型/A类E类1.011.011.021.021.03
TTE设计0.0 (3.3)0.0 (3.6)0.2 (4.2)0.2 (4.0)2.6 (8.1)18.8
0.0 (3.4)0.0 (3.6)0.2 (4.1)0.2（4.0）2.8（7.7）18.6
0.0 (3.3)0.0 (3.6)0.0 (4.1)0.2 (4.0)2.2 (7.5)18.5
BO设计0.0 (3.2)0.0 (3.5)0.0 (3.5)0.0 (3.4)1.9 (6.8)21.3
场景6
(πT型,πE类)(0.45, 0.53)(0.53, 0.59)(0.60, 0.65)(0.67, 0.70)(0.75, 0.75)
A类T型/A类E类1.141.171.201.221.25
TTE设计6.2 (15.7)0.2 (2.7)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0（0.0）11.7
6.8 (15.5)0.4 (2.9)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.6
6.6 (15.0)0.4 (3.0)0.0 (0.2)0.0 (0.0)0.0 (0.0)11.5
BO设计2.9 (12.1)0.1（1.5）0.0 (0.1)0.0（0.0）0.0 (0.0)14.8
场景7
(πT型,πE类)(0.06, 0.01)(0.12, 0.05)(0.25, 0.15)(0.47, 0.40)(0.76, 0.75)
A类T型/A类E类0.980.970.961.011.22
TTE设计0.0 (3.4)0.0 (4.3)5.6 (8.1)1.8 (5.1)0.0 (0.5)16.6
0.0 (3.4)0.0 (4.1)4.6 (8.1)2.0 (5.3)0.0 (0.5)16.7
0.0 (3.3)0.0 (4.1)4.4 (7.9)2.4 (5.0)0.0（0.4）16.6
BO设计0.0 (3.3)0.0 (4.1)1.1 (5.2)0.3 (4.0)0.0 (0.3)18
†

对于每种情况，第一行表示毒性和疗效事件概率τ具有πT型=秒T型(τ|Z轴)和πE类=秒E类*(τ∣Z轴)⁠; 第二行是毒性和疗效之间的AUSC比值；第三、第四和第五行显示了在TTE设计下，当疗效风险分别降低、恒定和增加时的选择概率和平均治疗患者数（括号内）；最后一行是BO设计下的结果。目标剂量一栏为斜体。

新标签中打开

场景4代表一种情况，在这种情况下，毒性在一定剂量下从低水平突然跳到高水平。这种情况通常被视为一种“危险”且困难的情况，因为除了急剧增加的变化点外，毒性很可能在后续阶段发生。我们的设计可以检测到这种突然增加的毒性，从而选择高百分比的目标剂量（剂量水平2），而不会将许多患者分配到更高的剂量水平。

情景5-7考察了在各种不利情况下提前终止试验的特征。场景5模拟了所有剂量都具有低毒性和低效性的情况；场景6是一个所有剂量都有效但毒性过大的试验；场景7描述了这样一种情况，即毒性和疗效都随着剂量水平的增加而增加，但没有一个剂量同时满足毒性和疗效标准。显然，我们的方法通过提前适当终止这些试验表现得很好。

为了节省大量时间，TTE设计倾向于更积极地增加剂量，并以毒性剂量治疗相对较多的患者。根据TTE设计，在新队列的剂量分配决策时，先前参与试验的患者可能尚未完成随访。因此，在当前决策时刻没有出现毒性的患者在后续随访中可能仍会出现毒性（例如，由于迟发性毒性）。TTE设计将这些患者的毒性结果视为经过审查的观察结果。然而，尚不清楚受审查的患者将来是否会出现毒性反应。因此，当大多数观察结果被审查时，TTE设计可能会低估试验早期的毒性，因此，在该设计下，剂量增加可能会稍微剧烈。相反，BO设计要求在给下一个队列分配剂量之前对每个患者进行完整的随访。因此，患者的毒性结果得到了充分观察，可以获得更多信息来决定下一队列的剂量增加或减标。我们的模拟研究表明，TTE设计的权衡相当小。TTE设计治疗的中毒剂量患者稍多，但为试验节省了大量时间，这可能加快新药物和新疗法的发现。实际上，如果累积过快，并且在决策时审查了很大比例的观察结果，研究人员可以考虑暂时暂停患者累积，以观察更多事件，然后做出更好的剂量分配决策。

4.2。敏感性分析

为了评估模型的稳健性，我们通过模拟具有对数逻辑误差的加速失效时间模型的数据进行了敏感性分析。如所示图4我们考虑了毒性危害的三种增加形式（凸形、线性和凹形）和疗效危害的三个趋势（减少、增加和驼峰形）。在这9例患者中，随访结束时的毒性和有效率与表2.

图4
敏感性分析：（a）毒性危害函数的三种不同形状（凸形、线性和凹形）；（b） 功效危害函数的三种不同形状（递减、递增和驼峰形）
新标签中打开下载幻灯片

敏感性分析：（a）毒性危害函数的三种不同形状（凸形、线性和凹形）；（b） 功效危险函数的三种不同形状（递减、递增和驼峰形）

我们将敏感性分析的结果显示在表3我们可以看到，在所有场景中，我们的设计都很有可能选择了理想的剂量，并且也将大多数患者的剂量指定为0.5。这些结果与从真实模型生成数据时的结果类似（请参见中的场景1表2)，这表明我们的方法对基线危险和比例危险假设的错误规定非常稳健。威布尔模型非常灵活，可以在观测数据最多的区域提供良好的局部拟合。我们的剂量查找算法仅利用试验剂量的后验估计值来确定剂量估算或减标。只要模型提供了足够的局部拟合，模型的错误规范就不会对剂量测定的性能产生太大影响（O’Quigley等。,1990)。

表3

具有logistic误差的加速失效时间模型下该方法的灵敏度分析†

毒性功效以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
凸面的减少0.0（3.5）5.4（7.9）68.4 (23.3)22.0 (11.0)0.6 (1.0)24.5
凸面的正在增加0.0 (3.4)5.4 (7.5)68.0 (22.5)18.4 (10.6)0.8 (1.2)24.1
凸面的驼峰形0.0 (3.3)6.2 (7.0)63.0 (22.3)20.2 (10.8)0.6 (1.3)23.9
线性的减少0.0 (3.3)5.2 (7.0)72.2 (23.0)19.2 (12.0)0.4 (1.6)24.6
线性的正在增加0.0 (3.3)4.4 (7.0)71.2 (22.8)19.8（11.8）0.4 (1.6)24.4
线性的驼峰形0.0 (3.3)4.2 (6.3)66.4 (22.1)19.4 (11.6)0.2 (1.5)23.8
凹面的减少0.0 (3.3)3.6 (6.5)73.0 (22.2)19.8 (12.6)0.2（2.1）24.5
凹面的正在增加0.0（3.3）4.0 (6.4)75.0 (21.9)16.6 (12.7)0.8 (2.3)24.4
凹面的驼峰形0.0 (3.3)3.8 (5.6)72.2 (22.2)15.6 (12.5)0.6 (1.8)24.1
毒性功效以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
凸面的减少0.0 (3.5)5.4 (7.9)68.4 (23.3)22.0 (11.0)0.6 (1.0)24.5
凸面的正在增加0.0 (3.4)5.4 (7.5)68.0 (22.5)18.4 (10.6)0.8（1.2）24.1
凸面的驼峰形0.0 (3.3)6.2 (7.0)63.0 (22.3)20.2 (10.8)0.6 (1.3)23.9
线性的减少0.0 (3.3)5.2 (7.0)72.2 (23.0)19.2 (12.0)0.4 (1.6)24.6
线性的正在增加0.0（3.3）4.4（7.0）71.2 (22.8)19.8 (11.8)0.4 (1.6)24.4
线性的驼峰形0.0 (3.3)4.2 (6.3)66.4 (22.1)19.4 (11.6)0.2 (1.5)23.8
凹面的减少0.0 (3.3)3.6 (6.5)73.0 (22.2)19.8 (12.6)0.2 (2.1)24.5
凹面的正在增加0.0 (3.3)4.0 (6.4)75.0 (21.9)16.6 (12.7)0.8 (2.3)24.4
凹面的驼峰形0.0 (3.3)3.8 (5.6)72.2（22.2）15.6 (12.5)0.6 (1.8)24.1
†

对于所有9例患者τ与表1中的场景1相同。目标剂量用斜体表示。

新标签中打开
表3

具有logistic误差的加速失效时间模型下该方法的灵敏度分析†

毒性功效以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
凸面的减少0.0 (3.5)5.4 (7.9)68.4（23.3）22.0（11.0）0.6 (1.0)24.5
凸面的正在增加0.0 (3.4)5.4 (7.5)68.0 (22.5)18.4 (10.6)0.8 (1.2)24.1
凸面的驼峰形0.0 (3.3)6.2 (7.0)63.0 (22.3)20.2 (10.8)0.6 (1.3)23.9
线性的减少0.0 (3.3)5.2 (7.0)72.2 (23.0)19.2 (12.0)0.4 (1.6)24.6
线性的正在增加0.0 (3.3)4.4 (7.0)71.2 (22.8)19.8 (11.8)0.4 (1.6)24.4
线性的驼峰形0.0 (3.3)4.2 (6.3)66.4 (22.1)19.4 (11.6)0.2 (1.5)23.8
凹面的减少0.0 (3.3)3.6 (6.5)73.0 (22.2)19.8 (12.6)0.2 (2.1)24.5
凹面的正在增加0.0 (3.3)4.0（6.4）75.0（21.9）16.6 (12.7)0.8 (2.3)24.4
凹面的驼峰形0.0 (3.3)3.8 (5.6)72.2 (22.2)15.6 (12.5)0.6 (1.8)24.1
毒性功效以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
凸面的减少0.0 (3.5)5.4 (7.9)68.4 (23.3)22.0 (11.0)0.6 (1.0)24.5
凸面的正在增加0.0 (3.4)5.4 (7.5)68.0 (22.5)18.4 (10.6)0.8 (1.2)24.1
凸面的驼峰形0.0（3.3）6.2 (7.0)63.0 (22.3)20.2 (10.8)0.6 (1.3)23.9
线性的减少0.0 (3.3)5.2 (7.0)72.2 (23.0)19.2 (12.0)0.4 (1.6)24.6
线性的正在增加0.0 (3.3)4.4 (7.0)71.2（22.8）19.8（11.8）0.4 (1.6)24.4
线性的驼峰形0.0 (3.3)4.2 (6.3)66.4 (22.1)19.4 (11.6)0.2 (1.5)23.8
凹面的减少0.0 (3.3)3.6 (6.5)73.0 (22.2)19.8 (12.6)0.2 (2.1)24.5
凹面的正在增加0.0 (3.3)4.0 (6.4)75.0 (21.9)16.6 (12.7)0.8 (2.3)24.4
凹面的驼峰形0.0 (3.3)3.8 (5.6)72.2 (22.2)15.6 (12.5)0.6（1.8）24.1
†

对于所有9例患者τ与表1中的场景1相同。目标剂量用斜体表示。

新标签中打开

我们还进行了一项模拟研究，以检查我们的设计对先验规范的敏感性。我们考虑了参数具有不同方差的伽马先验αT型,λT型,βT型,αE类,λE类和βE类在场景1和3下。如所示表4，不同先验下的结果与表2这表明我们的方法对先验分布不敏感。

表4

在先验参数的各种规格下对所提出方法的灵敏度分析αT型,λT型,βT型,αE类,λE类和βE类†

以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
场景1：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线（0.05,0.05）
1.4 (4.6)6.0 (6.1)73.4(18.9)13.0 (10.6)0.5 (6.0)24
1.7 (4.5)5.7 (6.2)72.7(18.6)12.6 (10.6)0.9 (5.9)23.9
1.3 (4.5)5.2 (6.0)72.1(18.4)14.0 (10.9)0.6 (5.8)23.9
场景1：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.01,0.01)
1.4 (4.7)6.7 (6.0)74.5(19.1)11.4 (10.4)1.4 (6.3)24.1
2.1 (4.9)5.8 (6.1)73.2(18.5)12.0 (10.2)0.3（6.2）24
1.2 (4.7)7.4 (6.1)71.4(18.1)11.8 (10.5)0.8 (6.1)23.9
场景3：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.05,0.05)
0.0 (3.6)0.0 (3.8)0.0 (3.8)0.2 (3.6)94.9(31.4)25
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.0（3.7）0.3（3.8）95.6(31.6)25.1
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.0 (3.6)0.1 (3.7)94.6(31.4)25
场景3：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.01,0.01)
0.0 (3.6)0.0 (3.7)0.0 (3.8)0.3 (3.6)95(31.5)25.1
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.1 (3.7)0.2 (3.7)95.5(31.7)25.2
0.0 (3.5)0.0 (3.7)0.0 (3.6)0.1 (3.6)94.9(31.6)25
以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
场景1：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.05,0.05)
1.4（4.6）6.0 (6.1)73.4(18.9)13.0 (10.6)0.5 (6.0)24
1.7 (4.5)5.7 (6.2)72.7(18.6)12.6 (10.6)0.9 (5.9)23.9
1.3 (4.5)5.2 (6.0)72.1(18.4)14.0 (10.9)0.6（5.8）23.9
场景1：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.01,0.01)
1.4 (4.7)6.7 (6.0)74.5(19.1)11.4 (10.4)1.4 (6.3)24.1
2.1 (4.9)5.8 (6.1)73.2(18.5)12.0 (10.2)0.3 (6.2)24
1.2 (4.7)7.4 (6.1)71.4(18.1)11.8 (10.5)0.8 (6.1)23.9
场景3：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.05,0.05)
0.0 (3.6)0.0 (3.8)0.0 (3.8)0.2 (3.6)94.9(31.4)25
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.0 (3.7)0.3 (3.8)95.6(31.6)25.1
0.0（3.5）0.0 (3.8)0.0 (3.6)0.1 (3.7)94.6(31.4)25
场景3：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.01,0.01)
0.0 (3.6)0.0 (3.7)0.0 (3.8)0.3 (3.6)95(31.5)25.1
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.1 (3.7)0.2（3.7）95.5(31.7)25.2
0.0（3.5）0.0 (3.7)0.0 (3.6)0.1 (3.6)94.9(31.6)25
†

对于每个场景，当疗效风险分别降低、恒定和增加时，三行显示了选择概率和在TTE设计下治疗的平均患者数（括号内）。目标剂量用斜体表示。

新标签中打开
表4

在先验参数的各种规格下对所提出方法的灵敏度分析αT型,λT型,βT型,αE类,λE类和βE类†

以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
场景1：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.05,0.05)
1.4 (4.6)6.0 (6.1)73.4(18.9)13.0 (10.6)0.5 (6.0)24
1.7 (4.5)5.7 (6.2)72.7(18.6)12.6 (10.6)0.9 (5.9)23.9
1.3 (4.5)5.2 (6.0)72.1(18.4)14.0（10.9）0.6 (5.8)23.9
场景1：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.01,0.01)
1.4 (4.7)6.7 (6.0)74.5(19.1)11.4 (10.4)1.4 (6.3)24.1
2.1 (4.9)5.8 (6.1)73.2(18.5)12.0 (10.2)0.3 (6.2)24
1.2 (4.7)7.4（6.1）71.4(18.1)11.8（10.5）0.8 (6.1)23.9
场景3：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.05,0.05)
0.0 (3.6)0.0 (3.8)0.0 (3.8)0.2 (3.6)94.9(31.4)25
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.0 (3.7)0.3 (3.8)95.6(31.6)25.1
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.0 (3.6)0.1 (3.7)94.6(31.4)25
场景3：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.01,0.01)
0.0 (3.6)0.0 (3.7)0.0 (3.8)0.3 (3.6)95(31.5)25.1
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.1（3.7）0.2 (3.7)95.5(31.7)25.2
0.0 (3.5)0.0 (3.7)0.0 (3.6)0.1 (3.6)94.9(31.6)25
以下剂量的结果：持续时间（月）
0.10.30.50.70.9
场景1：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.05,0.05)
1.4 (4.6)6.0 (6.1)73.4(18.9)13.0（10.6）0.5（6.0）24
1.7 (4.5)5.7 (6.2)72.7(18.6)12.6 (10.6)0.9 (5.9)23.9
1.3 (4.5)5.2 (6.0)72.1(18.4)14.0 (10.9)0.6 (5.8)23.9
场景1：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.01,0.01)
1.4 (4.7)6.7 (6.0)74.5(19.1)11.4 (10.4)1.4 (6.3)24.1
2.1 (4.9)5.8 (6.1)73.2(18.5)12.0 (10.2)0.3 (6.2)24
1.2 (4.7)7.4 (6.1)71.4(18.1)11.8 (10.5)0.8（6.1）23.9
场景3：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.05,0.05)
0.0 (3.6)0.0 (3.8)0.0 (3.8)0.2 (3.6)94.9(31.4)25
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.0 (3.7)0.3 (3.8)95.6(31.6)25.1
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.0（3.6）0.1（3.7）94.6(31.4)25
场景3：αT型,λT型,βT型,αE类,λE类,βE类∼伽马射线(0.01,0.01)
0.0 (3.6)0.0 (3.7)0.0 (3.8)0.3 (3.6)95(31.5)25.1
0.0 (3.5)0.0 (3.8)0.1 (3.7)0.2 (3.7)95.5(31.7)25.2
0.0 (3.5)0.0 (3.7)0.0 (3.6)0.1 (3.6)94.9(31.6)25
†

对于每个场景，当疗效风险分别降低、恒定和增加时，三行显示了选择概率和在TTE设计下治疗的平均患者数（括号内）。目标剂量用斜体表示。

新标签中打开

4.3. 审判的进行

我们在前列腺癌试验的基础上说明了建议的设计，该试验在第1节该试验调查了五种剂量水平，样本量为16个3号队列。应计率为每月一个队列，每个患者的随访期为3个月。毒性上限π¯T型为0.3，疗效下限πE类为0.4。我们选择了第页*=0.30和q个*=0.25以定义允许的剂量集并使用第页†=0.8表示直接剂量增加。图5显示了试验期间16个队列的剂量分配。在启动阶段，前三个队列进入试验，每个队列进行3个月的完全跟踪。由于前两个队列没有发生任何事件，我们增加了剂量，并以剂量水平3治疗队列3。当在队列3中观察到两种毒性和两种疗效时，我们切换到建议的AUSC剂量查找算法，从剂量水平2开始分配患者。在队列4和队列5中仅观察到一个疗效事件后，我们将剂量增加到3级，其余大多数患者都接受了治疗。队列11和队列12按剂量水平4进行治疗，但观察到过量的毒性。试验结束时得出结论，剂量水平3是最理想的剂量，满足毒性和安全性要求。

图5
采用所建议的TTE设计进行前列腺癌试验的剂量分配：数字表示三名患者的每个队列进入试验的顺序，每个数字后面的线表示3个月的随访时间（O，有效时间；×，毒性时间）
新标签中打开下载幻灯片

采用所建议的TTE设计进行前列腺癌试验的剂量分配：数字表示三名患者的每个队列进入试验的顺序，每个数字后面的线表示3个月的随访时间（O，有效时间；×，毒性时间）

5.结束语

我们建议在剂量发现试验中联合建模毒性和疗效作为TTE结果。这种设计通常不需要暂停患者的累积，因为剂量分配的顺序性质可以基于每个决策时间的完全观察数据和审查数据。它满足了贝叶斯剂量发现设计的需要，该设计利用了所有可用的数据，特别是关于毒性和疗效可能多久发生的信息。我们通过比例风险模型对毒性时间进行建模，通过治愈率模型对疗效时间进行建模以区分这两个终点的性质。治愈率模型对于I期或II期试验的疗效建模特别有吸引力，因为大量患者会对新药产生耐药性。使用克莱顿模型可以适当地解释毒性时间和疗效时间之间的相关性。贝叶斯-马尔可夫链蒙特卡罗算法可以随着更多患者进入试验并观察到更多结果而一致地更新信息。这种设计可能与以生存时间为终点的III期试验有关。我们的设计可能有助于通过缩短临床试验的持续时间来加快药物开发过程。

致谢

我们感谢唐纳德·贝里（Donald Berry）的富有洞察力的评论，感谢联合主编、副主编和两位审稿人的非常有益的评论，这些评论大大改进了论文。这项工作得到了5 P50 CA116199-03乳腺癌“卓越研究专业计划”拨款的部分支持。

工具书类

伯克森
,
J。
和
量规
,
钢筋混凝土。
(
1952
)
癌症患者治疗后的生存曲线
.
《美国统计杂志》。助理。
,
47
,
501
–
515
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

贝里
,
D.A.博士。
(
2006
)
贝叶斯临床试验
.
Nat.Rev.药物发现。
,
5
,
27
–
36
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

布劳恩
,
总经理。
(
2002
)
双变量持续再评估方法：将CRM扩展到两个竞争结果的第一阶段试验
.
对照。临床。试验
,
23
,
240
–
256
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

布劳恩
,
总经理。
,
塔尔
,
P.F.公司。
,
阮（Nguyen）
,
H。
和
利马
,
M。
(
2007
)
同时优化新型细胞毒药物的剂量和时间表
.
临床。试验
,
4
,
113
–
124
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

布劳恩
,
总经理。
,
元
,
Z.公司。
和
塔尔
,
P.F.公司。
(
2005
)
确定细胞毒性药物的最大耐受时间表
.
生物计量学
,
61
,
335
–
343
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

查特吉
,
N。
和
施
,
J。
(
2001
)
一种用于疾病家族关联建模的双变量治愈方法
.
生物计量学
,
57
,
779
–
786
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

张（音译）
,
Y.K.公司。
和
查佩尔
,
R。
(
2000
)
具有晚发毒性的I期临床试验的序列设计
.
生物计量学
,
56
,
1177
–
1182
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

克莱顿
,
D.G.公司。
(
1978
)
双变量生命表关联模型及其在慢性病发病家族倾向流行病学研究中的应用
.
生物特征
,
65
,
141
–
151
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

考克斯
,
D.R.公司。
(
1972
)
回归模型和生命表（含讨论）。
J.R.统计。Soc.B公司
,
34
,
187
–
220
.

谷歌学者

OpenURL占位符文本

 

埃斯特伊
,
E.H.公司。
,
沈
,
年。
和
塔尔
,
P.F.公司。
(
2000
)
AML、RAEB-t和RAEB患者完全缓解时间对随后生存和无病生存时间的影响
.
血液
,
95
,
72
–
77
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

加斯帕里尼
,
M。
和
埃塞尔
,
J。
(
2000
)
一种用于I期临床试验的无曲线方法
.
生物计量学
,
56
,
609
–
615
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

吉尔克斯
,
W.R.公司。
,
最佳
,
N.G.公司。
和
棕褐色
,
K.K.C.公司。
(
1995
)
Gibbs抽样中的自适应抑制Metropolis抽样
.
申请。统计师。
,
44
,
455
–
472
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

古德曼
,
序号。
,
扎胡拉克
,
M.L.公司。
和
皮安塔多西
,
美国。
(
1995
)
第一阶段研究持续再评估方法的一些实际改进
.
统计师。医学。
,
14
,
1149
–
1161
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

Korn公司
,
大肠杆菌。
,
Midthune公司
,
D。
,
陈
,
T.T.公司。
,
鲁宾斯坦
,
低压。
,
基督教的
,
M.C.公司。
和
西蒙
,
风险管理。
(
1994
)
两个第一阶段试验设计的比较
.
统计师。医学。
,
13
,
1799
–
1806
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

库克
,
A.Y.C.公司。
和
陈
,
C.H.公司。
(
1992
)
logistic回归与比例风险回归相结合的混合模型
.
生物特征
,
79
,
531
–
541
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

梁
,
D.H.-Y.公司。
和
王
,
Y.-G.公司。
(
2002
)
基于决策理论的连续再评估方法的扩展
.
统计师。医学。
,
21
,
51
–
63
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

马勒
,
注册会计师。
和
周
,
十、。
(
1996
)
长期幸存者生存分析
.
纽约
:
威利
.

谷歌学者

OpenURL占位符文本

 

莫勒
,
美国。
(
1995
)
在癌症患者的剂量发现研究中，使用初步上下设计对连续重新评估方法进行扩展，以研究更大的剂量范围
.
统计师。医学。
,
14
,
911
–
922
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS

 

穆霍帕迪（Mukhopadhyay）
,
美国。
(
2000
)
指定应答率剂量水平的贝叶斯非参数推断
.
生物计量学
,
56
,
220
–
226
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

奥奎克利
,
J。
,
佩佩
,
M。
和
费希尔
,
L。
(
1990
)
持续重新评估方法：癌症第一阶段临床试验的实用设计
.
生物计量学
,
46
,
33
–
48
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

仓库
,
英国工程师协会。
(
1989
)
第一阶段临床试验的设计与分析
.
生物计量学
,
45
,
925
–
937
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

塔尔
,
P.F.公司。
和
库克
,
J。
(
2004
)
基于毒效权衡的剂量确定
.
生物计量学
,
60
,
684
–
693
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

阴
,
G.公司。
,
锂
,
年。
和
季
,
年。
(
2006
)
使用毒性和疗效比值比在I/II期试验中进行贝叶斯剂量测定
.
生物计量学
,
62
,
777
–
784
.

谷歌学者

交叉参考
搜索ADS
公共医学

 

附录A

A.1、。二元生存时间的生成(t吨T型,t吨E类)毒性和疗效

在克莱顿模型下(4)，接头密度(t吨T型,t吨E类)是

（f）(t吨T型,t吨E类)=ϕ+1ϕ{秒T型(t吨T型)−1/ϕ+秒E类(t吨E类)−1/ϕ−1}−ϕ−2（f）T型(t吨T型)（f）E类(t吨E类){秒T型(t吨T型)秒E类(t吨E类)}−1/ϕ−1

哪里（f）T型(t吨T型)和（f）E类(t吨E类)是的边际密度函数t吨T型和t吨E类分别是。然后，可以得出t吨E类是

（f）E类∣T型(t吨E类∣t吨T型)=ϕ+1ϕ{秒T型(t吨T型)−1/ϕ+秒E类(t吨E类)−1/ϕ−1}−ϕ−2秒T型(t吨T型)−(ϕ+1)/ϕ（f）E类(t吨E类)秒E类(t吨E类)−1/ϕ−1

相应的条件生存函数为

秒E类∣T型(t吨E类∣t吨T型)={秒T型(t吨T型)−1/ϕ+秒E类(t吨E类)−1/ϕ−1}−ϕ−1秒T型(t吨T型)−(ϕ+1)/ϕ.

二元随机变量(t吨T型,t吨E类)可以通过首次模拟生成t吨T型从它的边际分布（f）T型(t吨T型)，然后生成t吨E类从它的条件分布（f）电子技术(t吨E类|t吨T型). 特别是，我们生成了两个独立变量(u个1,u个2)从（0，1）上的均匀分布；然后我们得到t吨T型=秒T型−1(1−u个1)和t吨E类=秒E类∣T型−1(1−u个2)⁠.

A.2、。推导A类T型/A类E类

请注意

A类T型=∫0τ经验{−λT型t吨αT型经验(βT型Z轴)}d日t吨.

让x个=λT型t吨αT型经验(βT型Z轴); 由此可见

d日t吨={λT型经验(βT型Z轴)}−1/αT型αT型−1x个1/αT型−1 d日x个.

因此，

A类T型=∫0λT型经验(βT型Z轴)ταT型经验(−x个){λT型经验(βT型Z轴)}−1/αT型αT型−1x个1/αT型−1 d日x个=αT型−1{λT型经验(βT型Z轴)}−1/αT型∫0λT型经验(βT型Z轴)ταT型经验(−x个)x个1/αT型−1 d日x个.=αT型−1{λT型经验(βT型Z轴)}−1/αT型Γ{αT型−1,λT型经验(βT型Z轴)ταT型}

同样，

A类E类=∫0τ[(1−π)+π经验{−λE类t吨αE类经验(βE类Z轴)}]d日t吨=(1−π)τ+π∫0τ经验{−λE类t吨αE类经验(βE类Z轴)}d日t吨=(1−π)τ+παE类−1{λE类经验(βE类Z轴)}−1/αE类Γ{αE类−1,λE类经验(βE类Z轴)ταE类}.
©2009皇家统计学会
本文根据牛津大学出版社标准期刊出版模式的条款出版和发行(https://academic.oup.com/journals/pages/open_access/funder_policies/chorus/standard_publication_model)
问题部分：
原始文章
下载所有幻灯片