1.简介
自21世纪初以来严重急性呼吸综合征冠状病毒2型的出现（SARS-CoV-2，之前称为2019-nCoV）已成为第三个年高致病性冠状病毒（CoV）大规模流行2002年SARS-CoV之后的人口数量以及2012年中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）(1,2)。2019年冠状病毒病（COVID-19），一种急性呼吸道疾病迅速蔓延至中国以外2019年末，震中位于武汉，造成公共卫生负担引起国际关注。
虽然新冠肺炎疫情继续蔓延在全球范围内随着病毒的出现，发病率和死亡率越来越高到达新的地理区域。尽管在跨国比较、新冠肺炎病例和死亡率全球各地的情况明显不同(三,4).有几个因素可以解释这种差异，包括人口组成、年龄分布、遗传差异体质、一般健康、医疗保健和社会经济状态(5,6)。尽管在人群内和人群间SARS-CoV-2感染表明种族可能影响疾病结局(7)，对其机制知之甚少通过基因差异与病毒相互作用传播和严重程度指数。作为几种疫苗的前景针对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的疫苗目前正在等待验证(8-12),需要减少弱势人群中与新冠肺炎相关的死亡人数人口仍然紧迫。因此，阐明宿主很重要可能影响敏感性和/或对SARS-CoV-2。
在这方面，人们的兴趣目前集中在维生素D状况对新冠肺炎结局的潜在影响(13-15)。事实上，很明显欧洲维生素D缺乏症的流行，尤其是北部中纬度似乎与新冠肺炎发病率和死亡率增加(16,17)。此外，某些非白人种族维生素D严重缺乏风险较高的人群【黑人、亚洲人和少数民族（BAME）】似乎是受新冠肺炎的影响不成比例(18,19).
事实上，最近的研究表明维生素D信号转导、介导几种抗病毒和免疫增强途径，可能在新冠肺炎。维生素D对免疫细胞功能的调节作用，特别是通过保持亲和亲之间的动态平衡抗炎细胞因子信号通过调节对肾素-血管紧张素系统（RAS）似乎特别重要在严重新冠肺炎背景下的重要性。因此，尽管维生素D缺乏可能增加上呼吸道疾病的风险病毒感染，是维生素D状态对细胞因子谱可能与新型冠状病毒肺炎的发病机制，表明炎症加剧维生素D缺乏个体的反应（“细胞因子风暴”），如果暴露于SARS-CoV-2(13-15,17,20).
鉴于维生素D在免疫中的支持作用对呼吸道病毒的反应(21)，这些观察需要特别注意。由于维生素D主要来源于紫外线照射后的内源性皮肤生成太阳辐射(22)，皮肤因此，色素沉着可能在非白人种族变异中起作用新冠肺炎，因为黑色素会降低皮肤有效吸收阳光，合成维生素D3。现在综述文章旨在探索与维生素D相关的证据可能具有临床意义的状态和黑色素沉着新冠肺炎的进程和结果。
2.SARS-CoV-2感染
SARS-CoV-2是一种包络的、阳性的，并且单链RNAβ冠状病毒，主要通过血管紧张素转换酶2在呼吸道中的应用（ACE2）作为进入受体感染肺泡和肠道上皮细胞(1,23)。之间的初始绑定表面的SARS-CoV-2 Spike（S）糖蛋白和ACE2受体因此，靶细胞的数量是病毒内吞的关键步骤，确定病毒宿主范围和细胞向性，以及病毒细胞膜融合。ACE2在因此，人类呼吸道在新冠肺炎疫情，因为它可以调节跨物种和严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的人传人(1).
新冠肺炎的临床谱有据可查。感染严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型似乎遵循从无症状到危及生命：大多数（80-85%）受影响的患者仍然存在无症状或表现出轻微的流感样症状，而其余15%发展为严重疾病，5%的病例发展为危重死亡主要发生在老年人和慢性病患者急性呼吸窘迫综合征患者（ARDS）、脓毒症和多器官衰竭(24,25).
值得注意的是，最近的观测数据表明不寻常的风险因素模式。而动脉高压和糖尿病是最常见的危险因素更严重的后果，有潜在肺部疾病的患者，也就是说，慢性阻塞性肺病似乎相对而言预防严重形式的新冠肺炎(26)。此外，与流感不同儿科患者的轻度临床病程已经描述。奇怪的是，后两组通常是被认为更容易感染呼吸道病原体(15,26).
虽然免疫反应对SARS-CoV-2感染的控制和解决(1)，病毒宿主交互触发针对入侵病毒的多种免疫介质随后是免疫过度反应和细胞因子的诱导风险个体中的风暴（过度释放细胞因子）已知ARDS发病事件(1,16).在这种情况下，RAS级联已经成为新冠肺炎的病理生理机制，尽管血管紧张素II（Ang II）因其心血管和肾脏疾病而闻名功能。考虑到SARS-CoV-2针对ACE2，RAS不平衡被认为在新型冠状病毒肺炎的发病机制。这个假设主要基于酶内吞导致跨膜ACE2减少以及病毒的S-糖蛋白。结果过度刺激经典ACE/Ang II/AT1受体（AT1R）轴与抗炎症的下调相一致ACE2/血管紧张素-(1-7)/Mas受体（MasR）臂可能会受损RAS的降压/升压平衡，导致可能部分导致新冠肺炎相关的严重并发症(26).
3.彩色皮肤中的新型冠状病毒
随着疫情在全球范围内继续蔓延很明显，不同种族的人背景，但共享BAME来源似乎更加严重与白人相比，受新冠肺炎影响(19)。越来越多的报告感染和不良反应的风险较高新冠肺炎在少数民族人群中的临床转归(7,27-30)。最近的英国数据显示超过三分之一的新冠肺炎确诊病例入住重症监护室关心BAME背景(7)。此外，根据英国生物银行数据（2006-2010年），全因死亡率和新冠肺炎相关死亡率据估计，少数民族的发病率较高与第一次大流行波(19)。同样，非裔美国人和美国也有少数民族社区的记录(31).
虽然这些差异背后的原因是可能是多因素的，涉及较低的社会经济或医疗水平共病状态，新冠肺炎对某些民族需要特别关注。尽管种族可能与SARS-CoV-2发病率和死亡率相互影响通过不同的文化、行为和社会特征(7)，探索潜在的机制遗传变异性与新型冠状病毒肺炎结局的关系显然有证据支持(5,19).
目前可用的数据表明，维生素D该缺陷可能是新冠肺炎疫情不佳的潜在调解人有色人种的结果(18)。考虑到高度黑化的皮肤长期以来一直被证明可以减弱皮肤中维生素D(32)事实上，关键生物变量，包括黑色素，可能会影响这些应考虑观察结果。
4.黑色素在新冠肺炎
黑色素被认为是人类色素状态(33).两种类型的黑色素，即真黑素（棕色/黑色）和黑色素（红/黄）聚合物，在特定细胞器内产生（黑素体）在表皮黑素细胞中，然后被转运进入周围的角质形成细胞。专用黑素细胞酶蛋白质与酪氨酸酶一起参与黑色素的生物合成是催化黑色素生成初始步骤的关键酶，即氨基酸酪氨酸的氧化和聚合形成中间体多巴醌(33-35)。肤色多样性个体主要是黑色素含量差异的结果；表皮细胞中黑色素的含量取决于皮肤感光型，深色皮肤高，浅色皮肤低表型(34-36).
虽然皮肤、眼睛和头发的颜色在很大程度上由遗传决定(33,35)，多种内在途径（即。，内分泌、免疫、炎症信号）和外源性因素（即紫外线强度、环境污染）参与调节内部和之间的色素沉着模式人口(33,35-38)。值得注意的是，Ang II的本地化及其在皮肤中的受体，尤其是黑素细胞中功能性AT1R被认为在在这方面。除了公认的心血管疾病影响，血管紧张素II也被表明发挥了额外的作用在人类皮肤色素沉着中通过调节黑色素生成通路(39-41).
线路接口单元等，探索血管紧张素对黑素生成的影响，最近证实培养人酪氨酸酶活性和黑色素含量AT1R刺激后黑素细胞对治疗的反应与Ang II(39)。这些发现提供证据表明Ang II、，酪氨酸酶和AT1R激活，支持刺激Ang II的黑色素生成作用，可能与皮肤有关色素沉着。
除了定义重要的表型特征外，黑色素似乎在自然光保护中起着重要作用皮肤的(42,43)。在进化过程中，皮肤色素沉着人类血统是通过自然选择过程发展起来的主要是为了保护皮肤免受太阳紫外线的伤害辐射（UVR）(44)。自UVR可以发挥细胞毒性、诱变和免疫抑制作用，通过直接作用于DNA或间接产生反应性氧物种（ROS）和氧化应激，表皮用黑色素维持和/或恢复局部体内平衡对抗UVR驱动的侮辱(37,42,43,45)。黑色素体，通过形成核上帽，保护角质形成细胞免受太阳紫外线诱导的DNA损伤，而真黑素作为产生的活性氧的直接清除剂紫外线照射后，减少氧化细胞损伤(34,42,43).
然而，除了著名的激进派清除和抗氧化特性，增加皮肤黑色素长期以来，人们一直认为内容与维生素D状态(32)，这可能可能是维生素D的种族差异缺乏。维生素D主要来源于阳光照射皮肤中的7-脱氢胆固醇（7-DHC），UVB光谱（290-315 nm）主要有助于内源性光合作用(22,46,47)。在正常皮肤的个体中，短每周2-3次正午阳光照射周期（20-30分钟）为足以达到并保持最佳25-羟基维生素D[25（OH）D]状态。然而，这种曝光模式无法应用深色皮肤人群（V-VI型皮肤），以及需要更高的每周紫外线剂量来满足维生素D需求的老年人需要。这些特定的等效暴露时间或频率据估计，这组人的体重比白皮肤的年轻白人(47-49).
事实上，黑色素可以作为一种有效的天然色素通过吸收和散射UVR进行过滤，从而削弱太阳能UVB介导7-DHC转化为维生素D前体三(32,45,47,50,51)。因此，皮肤25（OH）D的光合作用三可以减少多达99% (32)。这个地方黑皮肤患者维生素D缺乏症的风险高于浅色皮肤的，在北方尤为重要考虑色素皮肤（非白人种族）的区域维生素D缺乏的主要风险因素所有年龄组(47,50)。以往的研究一直提供证据支持维生素D的种族方面不足，在患有天然深色皮肤(52-54)。值得注意的是，皮肤色素沉着也被认为是维生素D缺乏症的关键危险因素阳光充足的低纬度地区，如澳大利亚(47).
有趣的是，各种生物功能影响人类健康和疾病只是最近才被归因于黑色素，但在很大程度上仍未被探索。在这方面，黑色素和免疫力之间的联系尚不清楚(55)。然而，从几个系统表明黑色素是有效的免疫调节剂同时具有促进和抗炎作用，这取决于黑色素类型与宿主反应(56)。在人类中，宿主黑色素与眼部和牙龈炎症有关失调(57-59)。使用小鼠模型，Kayaet（等）铝眼内炎症反应增强色素沉着严重的眼睛出现葡萄膜炎，可能是由于黑色素的促炎作用(59)。同样，在人类牙龈中黑色素分布与牙龈炎症也有报道(57).
还应该强调的是，黑色素被认为直接影响炎症反应和/或间接影响宿主细胞因子/趋化因子的产生(56)。两者在体外和离体数据表明黑色素可以调节细胞因子介导的信号级联，增加促炎介质，如白细胞介素（IL）-1、IL-6、，干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。支持黑色素在感染期间宿主免疫反应的过程由在体外发现黑色素诱导的活化核因子κB（NF-κB）在单核细胞中通过Toll样受体依赖过程(55,60)。一个有待解决的关键问题解决的问题是这些途径是否会引发过度免疫反应最终可能导致组织损伤通过剧烈的炎症反应(55,61).
虽然色素和免疫系统尚未完全阐明黑素细胞作为一种据报道，黑色素来源通常存在于口腔和鼻咽粘膜(62-64)。这些发现可以为在不同人群中进一步考虑翻译的方式临床相关异质基础研究感染性疾病，包括SARS-CoV-2。
5.呼吸道抗病毒药物中的维生素D防守
一些证据表明维生素D内分泌系统参与多种生物过程路径，不仅影响肌肉骨骼健康，还影响各种明显不同的疾病模型，包括传染病(46,65-67)。除了在钙和骨稳态，维生素D在免疫、炎症和上皮修复描述(68,69)。活性代谢物1,25-二羟维生素D三[1,25（OH）2D类三]早已被公认为具有免疫调节特性。维生素D受体（VDR）广泛存在于免疫活性细胞中，如抗原呈递细胞、T细胞和B细胞。通过绑定到VDR，1,25（OH）2D类三调节和下调具有适应性，但能增强先天免疫力，改善氧化还原平衡，从而在多个层面上平衡炎症(70,71).
越来越多的研究表明维生素D有助于防御病毒感染；尤其是急性上呼吸道感染(21,72-80)。的确，1,25（OH）2D类三已经证明具有抗病毒作用直接通过抑制病毒复制或通过抗炎和免疫调节作用方式(69,81)。尽管潜在机制非常复杂，维生素D似乎支持抗病毒免疫通过三种不同的途径：物理屏障、细胞自然免疫和适应性免疫(79).
维生素D有助于保护上皮细胞间连接完整，改善宿主粘膜抵御病原体入侵(15,68,82)。在细胞水平上，维生素D代谢物长期以来被认为支持天然抗病毒药物部分反应是通过上调抗菌肽，例如人类组织蛋白酶和防御素，促进自噬(68-70,83)。适应性免疫效应维生素D包括抑制Th1/Th17 CD4+T细胞和细胞因子，如TNF-α和IFN-γ，以及对Th2和调节性T细胞（Tregs）的刺激作用(69,70,84,85)。通过早期下调促炎信号传导有利于抗炎Th2/Treg剖面(69,70,85)，1,25（OH）2D类三可以抑制病毒和新冠肺炎患者中观察到的细菌刺激，从而减少由于不受控制而导致广泛组织损伤的风险炎症(图1) (15).
值得注意的是，维生素D也能发挥作用对局部“呼吸稳态”的有益影响(69)。尽管有几种机制可能是在这方面，有数据表明维生素D/VDR信号至少可以发挥肺保护作用部分通过调节RAS关键要素之间的平衡(86-88)。事实上，一个逆相关维生素D/VDR和RAS级联已经描述。维生素D可能是一种强大的负性内分泌维生素D缺乏被认为是RAS的调节因子RAS过度刺激的另一面(89,90)。考虑到这两个系统都有以类似和平行的方式发展，参与炎症和免疫过程的调节，以及维生素D（VDR）和RAS（AT1R）受体的存在同样的组织，这种联系似乎更为合理(89).
的确，之前在体外和体内实验研究表明，维生素D/VDR途径可能触发ACE2/Ang-(1-7)/MasR轴，同时抑制肾素和经典ACE/Ang II/AT1R级联(86,91,92)。由于ACE2可以直接施加肺保护作用，而ACE表现出相反的功能(93,94)，这些证据进一步支持了维生素D内分泌系统对肺的保护作用组织(86-88)。这种反馈关系也是在本综述中未讨论的其他病理学中表现明显但是已经有很好的记录，比如高血压和慢性病肾脏疾病(89).
6.维生素D对新冠肺炎
由于维生素D缺乏和/或不足作为一种全球流行病出现，与越来越多的非骨骼疾病，维生素D/VDR信号的重要性总的来说，健康和福祉越来越受到关注近年来(65-67,95,96)。维生素D缺乏症被认为是总死亡率的独立风险因素一般人口(95,97).
尽管随机对照试验和大规模队列研究调查目前维生素D状况和新冠肺炎的发病率和严重程度有限的、不断发展的流行病学证据支持这一假设维生素D缺乏会对新冠肺炎的结局产生负面影响(14,15,20,98).
SARS-CoV-2在冬季的爆发和高峰期，当维生素D水平降至最低时，以及模式新冠肺炎的地理传播率似乎更高维生素D缺乏人群比率(15,20,98)。值得注意的是，新冠肺炎相关死亡率似乎与维生素D缺乏率一致，与维生素D缺乏的中纬度北部国家仍然普遍存在，发病率和死亡率(15,20,98).
此外，高风险严重新冠肺炎和维生素D缺乏的人群已经已报告。事实上，严重的新冠肺炎感染和维生素D缺乏症似乎有许多共同的危险因素，包括高龄、男性、肥胖、皮肤色素沉着、，阳光照射不足和慢性病共病，尤其是高血压、心血管疾病和糖尿病(14-16,98,99).
为了进一步支持这一假设到目前为止，观测研究已经证明了一个相反的结果维生素D状况与新型冠状病毒肺炎相关性研究发病率和死亡率(15-17,20,100)。20年的交叉分析欧洲国家报告了一个显著的负面关联平均维生素D水平与新型冠状病毒肺炎数量之间病例/100万人口(16)以及平均维生素D水平与新冠肺炎相关死亡/10万人口(100)。最近的一篇综述包括188篇关于这种关系的研究（47项原始人类研究）在维生素D和新型冠状病毒之间，还提供了生物支持维生素D缺乏断言的合理性可以解释每个主要的风险因素，包括原因之谜老年男性和皮肤天然黑色素丰富的个人特别脆弱，以及新冠肺炎的各种并发症(15).
从生物学角度来看有证据表明，维生素D/VDR途径可以有利地在早期调节宿主对SARS-CoV-2的免疫力新型冠状病毒肺炎的病毒性和晚期炎症阶段。事实上，维生素D缺乏似乎会损害先天免疫功能，增加呼吸道病毒感染的风险上皮细胞，包括新冠肺炎(14,15)。尽管实验室数据稀少关于维生素D对宿主对SARS-CoV-2反应的影响，最近的在体外研究探索了四种复合图书馆抗病毒活性表明骨化三醇（维生素D的活性形式）对人鼻上皮的影响感染SARS-CoV-2的细胞(101).
然而，这是维生素D对不受调节的细胞因子产生，并可能影响ARDS的严重性/风险在新冠肺炎中尤为重要(15,17,102)。在这方面，发现维生素D缺乏可能增加细胞因子风暴的可能性通过解除对X染色体连锁RAS的调控特别是在严重新冠肺炎的情况下RAS与预后较差有关(14,15).
虽然最终可能会有确凿的科学数据如果有，这种相关证据可能会很有价值对深色皮肤的人感兴趣，他们更有可能维生素D缺乏，因为它指向异常炎症如果暴露于SARS-CoV-2，可能会出现较高的反应新冠肺炎不良后果的风险。
维生素D/VDR和黑色素的示意图相关信号通路及其潜在意义关于新冠肺炎，请参见图。2.
7.结论
总之，本审查试图扩大宿主生物因子的最新知识，如维生素D状态和黑色素聚合物，可能与临床结果相关新冠肺炎疫情。虽然存在相互矛盾的数据，但维生素D可能会成为一种有效的佐剂，以减轻电流的影响大流行，尤其是在维生素D缺乏的人群中流行。值得注意的是，维生素D调节细胞因子的概念RAS风暴为维生素D/VDR信号，为探索维生素D类似物在预防和/或新冠肺炎的治疗。
鉴于维生素D是一种安全、廉价且广泛可用的代理，即使在资源有限的国家，维生素D缺乏显然是一个容易改变的危险因素。因此，从这里回顾的文献来看，预防和/或通过维生素D恢复维生素D缺乏/不足新冠肺炎期间的补充剂似乎很高有证据支持。
然而，为了获得更大的利益基本生物变量，尤其是在不同人群中由于新冠肺炎感染率为再次上升。在这一点上，我们的研究可能会提供对一系列主要被忽视的宿主因素的早期洞察贯穿整个疾病途径。除了众所周知的限制黑色素对皮肤维生素D生物合成的影响，这可能会对新冠肺炎的结局产生负面影响色素和免疫系统之间的相互作用也可能需要特别强调当前的大流行。进一步研究需要解决这些观察结果并阐明是否有可能是SARS-CoV-2特有的牵连效应。
缩写：
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ACE2公司
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血管紧张素转换酶2
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昂二世
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血管紧张素II
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急性呼吸窘迫综合征
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急性呼吸窘迫综合征
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AT1R系统
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AT1受体
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BAME公司
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黑人、亚洲人和少数民族
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CoV公司
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冠状病毒
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新冠肺炎
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2019年冠状病毒病
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7-DHC（7-DHC）
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7-脱氢胆固醇
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1,25（OH）2D类三
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1,25-二羟维生素D类三
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25（OH）直径
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25-羟基维生素D
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干扰素-γ
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干扰素-γ
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MasR（MasR）
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Mas受体
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核因子-κB
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核因子-κB
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RAS系统
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肾素-血管紧张素系统
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ROS公司
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活性氧物种
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S公司
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尖峰
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SARS-CoV-2型
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严重急性呼吸综合征冠状病毒2
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Th公司
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T助手
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TLR公司
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Toll样受体
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肿瘤坏死因子-α
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肿瘤坏死因子-α
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特雷格斯
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调节性T细胞
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紫外线
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紫外线
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紫外线辐射
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紫外线辐射
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视频数据记录器
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维生素D受体
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致谢
不适用。
基金
没有收到资金。
数据和材料的可用性
不适用。
作者的贡献
DC构思了提出的想法，而PS检索到在ND的监督下完成数据和手稿的编写。ND（无损检测）协助数据提取并对手稿进行批判性修订。PS（聚苯乙烯）AOD设计了这些图形。AOD、VN、MSK、DAS和AT参与编辑和修改手稿。所有作者都有阅读并同意手稿的最终版本。
道德批准和同意参与
不适用。
患者同意发布
不适用。
竞争性利益
DAS是该杂志的主编，但没有个人参与审查过程，也没有任何影响就本文而言，就最终裁决而言。其他作者声明他们没有竞争对手利益。
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