1.简介
2019年12月，第一名非典型性中国诊断出一种肺炎，这种疾病后来被世界卫生组织称为新冠肺炎（世界卫生组织）。一个月后，即2020年1月新冠肺炎，SARS-COV-2病毒，被破译并鉴定并迅速公布其基因组(1).
到2020年4月中旬，新冠肺炎的影响程度对全球人口的影响越来越明显。最不利的人均受影响地区是西欧，最严重受影响的人口是老年人，尤其是那些广泛的合并症和免疫系统减弱。原因新冠肺炎的地区差异需要几个月的时间分析（如果不是年份）以确定。更加集中的方法在短期内减少新冠肺炎的影响，特别是对最弱势群体，需要与减少新冠肺炎（或其他）影响的长期方法冠状病毒引起的疾病）。
截至4月中旬已实施以减少SARS-CoV-2的传播与为减少2002-2003年SARS大流行期间的SARS-CoV：良好卫生和检疫，后者更加严格和广泛与2002-2003年实施的隔离措施相比。其他短期零星实施的措施有可以称之为“战术治疗”。这些战术治疗不要加强免疫系统，而是要达到以下目标包含病毒攻击的不利影响。一些示例已测试的战术治疗方法有EIDD-2801，雷德西韦、法维匹拉韦、氯喹、羟基氯喹，洛匹那韦与利托那韦、托昔单抗、氯沙坦联合用药说出几个。到目前为止，测试结果好坏参半。
正在寻求第二条途径来改善/减少新型冠状病毒肺炎的作用是研制诱导病毒的疫苗免疫。本审查的大部分内容涉及现状和这种疫苗方法的前景。
这三种方法中的第三种方法改善破坏效果（尤其是对大多数易受感染）可以称为“战略治疗方法(2)。这个该方法的目标是加强免疫系统它的适应性成分可以中和即将到来的冠状病毒不需要外部支持。战略性治疗消除有助于削弱免疫力的有形因素系统。根据现有研究，这些因素的一些例子，包括二氧化钛、空气污染、毒死蜱、铝硫酸盐、产前酒精暴露、氧化锌、油飞灰和许多其他(三-9)。还有现实生活中的暴露场景我们不断暴露在各种压力源的组合中长期影响免疫系统和病毒应激源的机体(10-14).
Tsatsakis公司等(15)已经证明了污染物是如何通过调节AhR途径影响免疫系统以及如何通过更严格的法规来防止这些影响。虽然一些积极影响可能会导致战略治疗，其主要影响可能是长期，除了那些免疫系统受损的人不可逆转的损害或那些具有压倒性基因的人易患免疫功能障碍。因为战略治疗适合于任何特定个体都很难识别，由于根深蒂固的习惯，很难消除需要强调那些能够不需要严重改变生活方式。
这项工作旨在分析战略和开发有效疫苗应对的挑战SARS-COV-2。针对这种新型病毒的疫苗的发现冠状病毒是三管齐下方法的重要组成部分最初描述，考虑到大流行似乎不可能完全被社会疏远和良好的卫生习惯所阻止。到目前为止，确定的战术疗法还不完全有效，尤其是对于最脆弱的个人无法防止严重残疾和最终死亡。While期间医疗体系仍在努力不崩溃来自冠状病毒患者和周围研究实验室的压力世界正在竞争生产一种有效的疫苗来对抗SARS-CoV-2尽快停止新型冠状病毒的传播。
2.疫苗：概述
疫苗的开发是一个复杂的过程这与开发传统药物。通常情况下疫苗有效期为12-15年(16).而传统药物是针对治疗的对于已经出现症状的疾病，疫苗的目的是用于尚未出现疾病症状的人群，以便预防疾病的发生(17)。临床试验证明疫苗的有效性重点在于证明其预防疾病，在如果曾经进行过（尤其是几十年），这意味着需要招募比传统药物研究更多的人(18).
尽管如此，传统的疫苗开发方法在对抗高度传染性疾病方面非常有效，例如麻疹需要大量病毒或细菌持续数月。这些微生物随后成为关键元素在疫苗中，所谓的抗原，警告人类免疫一些外来生物侵入人体的系统被淘汰。
疫苗为免疫系统提供识别和调动防御致病微生物，如细菌或病毒。在经典疫苗中，抗原（独特的分子标记）被引入体内，来源于灭活或半活性细菌或减毒病毒。这些抗原是能够导致疾病，但仍然能够激活免疫系统及其细胞产生抗体。如果此人一旦与自然病原体接触，免疫系统就会已经准备好了必要的抗体，并将进行繁殖速度要快得多，因为它已经被接种疫苗。
抗SARS-COV-2疫苗的危险因素功效
全球免疫缺陷是新型冠状病毒疫苗的疗效，特别是对患有受到无数因素的影响，导致免疫系统，如前所述。这些因素也导致肥胖/肥胖相关疾病：例如II型糖尿病、代谢综合征和免疫介导的癌症。这些疾病的机械原因包括抗原的弱识别，免疫细胞数量和功能下降，体液免疫改变的水平/长度和时间增加成分、减少细胞反应的启动和记忆细胞紊乱。其他与免疫缺陷相关的因素包括年龄依赖性体液和免疫细胞改变；免疫衰老；营养不良(19); 蛋白质能量微量营养素缺陷与端粒缩短(20)。此外，过去或现在治疗会影响两种疫苗的可扩展无效性老年人(21)和儿童(22)尤其是在免疫功能低下(23).
接触免疫抑制药物(24)或居住在发展中国家(25)社会经济水平低状态与较高的病毒死亡率相关在发达国家居住(26)。当前全球肥胖流行率成人和儿童也是抗SARS-CoV-2的危险因素IL-6水平升高导致疫苗无效(27)IgG浓度降低。寄生虫感染、呼吸道感染，如复杂肺炎(28)，可以也影响抗SARS-CoV-2的后续免疫反应接种疫苗(29).
助剂纯度和安全性先天性和适应性反应对针对单个病原体的防护，以及个别佐剂的作用(30)是否存在负面因素疫苗效力。抗SARS-CoV-2疫苗将于根据目前的孤儿药物，疫苗市场参与者(31)和疫苗立法(32,33)由于对抗SARS-CoV-2大流行。这意味着设计缺陷、未发出警告以及检测中的疏忽也可能影响疫苗的效力。在这些下面条件，人类疫苗的长期安全性测试将不存在。没有关于抗SARS-CoV-2疫苗的数据将首先在发达国家获得许可(34)或者如果所有疫苗生产设施将足以确保新的抗SARS-CoV-2疫苗(35)英寸及时，并符合规范和世卫组织或免疫传记改进成人疫苗设计策略(36)和免疫的异质性老年人亚群的反应(36).
疫苗安全性
疫苗的安全性最初评估于用小鼠或兔子进行的实验室研究。如果动物没有出现接种疫苗后出现疾病症状，然后开始测试在人类中，受试者的数量逐渐增加(37)。临床试验持续时间平均值，对于经典疫苗（临床前阶段后-在里面体外和体内测试）如下(38,39):
在第一阶段，也称为第一次人体试验给一小群健康志愿者接种疫苗（10至100). 目的不是测试疫苗是否保护对抗疾病，但它是否安全或是否引起严重的副作用。
在第二阶段，接种候选疫苗更多受试者（100-1000），在第三阶段更大的群体（1000-100000）。可能需要单独研究成人、儿童和老人。有时会这样给少数人接种时看起来安全的疫苗，当给更多的人服用时，会出现副作用。这是因为任何罕见的并发症都不太可能当受试者人数较少时发生。持续监测是重要的是，如果出现延迟效应的并发症(40)。在大流行期间，这些序贯研究可能会缩短并部分重叠，但跟踪数千名接种疫苗的人是很重要的在通用疫苗经核准的。
如果有更严重的炎症迹象，或者疫苗会以其他方式导致免疫系统失灵，候选疫苗可能不适合广泛使用。什么时候？此类不利影响已确定，生产延迟过程不可避免地发生(41).目前，只有两种潜在的SARS-CoV-2疫苗病毒正处于第一阶段，这是对规则的减损-跳过的动物研究(图。1).
第一种没有遵循所有研究的疫苗步骤称为mRNA-1273，将在第一阶段进行测试西雅图。批准速度有一个解释与冠状病毒未用于疫苗开发。这是一种实验性疫苗，由一种新的方法，基于RNA。基本上，疫苗中的RNA分子教细胞产生疾病特异性抗原为真正的敌人训练身体。但也有一个小问题：到目前为止，还没有基于疫苗的mRNA技术批准用于任何疾病，尽管少数已达到第二种测试阶段(42).
第二种疫苗是Ad5-nCoV。疫苗是由基因工程创造并试图教会身体识别冠状病毒蛋白S，该蛋白通过5型腺病毒。腺病毒是一个大约一百个家族导致人类多种疾病的双链DNA病毒和动物，而5型通常用于遗传重组。
虽然这两种药物的临床试验已经开始候选人，并可能很快开始其他潜力疫苗，不太可能提前进入第二阶段月。
疫苗效力
疫苗刺激对病毒的免疫力，但可以也会刺激身体发炎。这可以表现出来受试者所在部位的疼痛或炎症注射，或作为一般症状，如发烧或疲劳（症状类似于新冠肺炎）。对于大多数疫苗，这些反应温和，只影响一小部分受试者。
当疫苗产生抗体时，在小鼠或人类中，这并不一定意味着疫苗可以预防这种疾病。理想情况下，在继续之前对于人类研究，研究人员应该能够证明这种疫苗将在以下情况下保护实验动物免受疾病的影响他们被实验性地感染了病毒。在以下情况下以前的冠状病毒（SARS和MERS）引起的疾病很难找到一种会受到疾病与人类一样受到影响。然而，之前研究可能有助于科学家加快动物试验过程用于新冠肺炎。评估人类疫苗的保护效果使用一系列类似于安全性研究的研究。如果疫苗引发免疫系统反应，例如如果抗体可以在第一阶段的研究中检测到，然后在更大的阶段中检测到可以进行二期和三期研究，看看疫苗是否防止感染或疾病。
虽然新冠肺炎是一种新疾病，但对SARS的研究MERS帮助我们了解了人体如何应对冠状病毒和免疫系统如何产生反应预防疾病(43).受限的人体研究也可用于计算正确的疫苗的剂量和时间表。一些疫苗产生强大的单次给药后的免疫反应，但其他需要加强一个月或更长时间后服用。此策略还增加了研究持续时间。
评估疫苗是否能预防新冠肺炎接触感染者，应在第三阶段进行测试在感染活跃的环境中进行研究应对2014/15年西非埃博拉疫情，rVSV埃博拉疫苗经历了临床开发的所有三个阶段在短短12个月内，通过世卫组织的集中协调，无国界医生协会。和制造商。在此期间，几内亚仍有埃博拉病例疫苗是通过给接触者接种疫苗来证明的社区中出现的残留病例(44).
疫苗制造
如果是大流行性流感疫苗，可能会有几十种或几百种需要数以百万计的剂量。此生产过程需要如果生产线已经存在，至少六个月。任何新的疫苗涉及一个新的生产过程，其中包括质量控制步骤。
制造商必须确保每种疫苗生产的产品质量一致，需要反复测试。此外，由于疫苗制造是一个生物过程，不可避免的是，某些批次的疫苗将因以下原因而失效并不总是很清楚，这可能会进一步推迟生产。有世界上有不少生产疫苗的制造商规模足以满足大流行的需要。
疫苗监管
在开始人体试验的每个阶段之前开发人员必须提供证据证明疫苗已经早期的保护迹象，在那些已测试。研究伦理委员会审查临床试验计划和欧洲药品管理局（EMA）等权威机构食品和药物管理局（FDA）监督整个疫苗批准通用前的开发过程。这些评估通常需要几周或几个月(45)。尽管此类批准可能在大流行的情况下缩短了许多潜在的新冠肺炎疫苗使用新技术，因此监管机构将无法依靠类似疫苗的经验来加快这一进程。新冠肺炎疫苗的开发人员获得了一个目标，即生产在12-18个月内接种疫苗，而历史上疫苗需要15-20个月需要多年的发展。有些疾病疫苗无法对抗尽管工作了几十年，但仍然存在。例如，超过10万每年都有儿童死于其他人引起的呼吸道疾病RNA病毒，RSV（呼吸道合胞病毒），导致肺炎。尽管进行了50年的研究，开发了18种产品，目前没有RSV疫苗(46).
许多科学研究小组正在致力于新冠肺炎疫苗的研制，使用了多种不同的疫苗方法。比赛中有多个小组很重要进入临床试验的疫苗在安全性或有效性方面将失败原因。
3.新冠肺炎疫苗的开发：当前趋势和展望
SARS-COV-2：简要总结
SARS-COV-2是冠状病毒家族的一部分SARS-CoV-1（导致2003年SARS疫情）和MERS-CoV（导致2013年MERS流行）(47).
新型SARS-COV-2冠状病毒（严重急性呼吸道综合征冠状病毒2）引起呼吸道感染称为COVID-19（冠状病毒感染性疾病-2019年）平均潜伏期5天（2至14天）(48)。这种疾病是以主要呼吸道症状（咳嗽、，呼吸困难、发烧），约80%例，但可能有严重表现（双侧间质肺炎），进展为呼吸衰竭，急性呼吸窘迫（ARDS）是死亡的主要原因。有也有胃肠道表现的病例（尤其是腹泻），以及一些患者（尤其是年轻患者）嗅觉减退/丧失（嗅觉丧失）和嗅觉减慢/味觉障碍（味觉改变）早就有报道症状(49).
基因发表后不久SARS-COV-2的结构，开发了前两种疫苗。SARS-COV-2病毒结构由RNA分子组成，被一系列结构和功能蛋白包围(50)。已知结构蛋白是蛋白质S（或穗-导致特征外观）、蛋白质M（膜）、蛋白质E（包膜）、蛋白质N（核衣壳）。其中，蛋白质S具有附着于人类细胞中的受体与促进病毒融合对单元格感到满意。对于SARS-COV-2，受体是血管紧张素转换酶2（ACE2），大量存在呼吸道和肺实质中的数量(51-54)。SARS-COV-2的初始感染发生于支气管的睫状上皮细胞(55,56).
蛋白质S与ACE2的结合非常有利通过多碱基切割位点（一种蛋白质片段）的存在被呋喃酶（通常在人体中发现）分解，允许蛋白质S片段（S1、S2和S3）功能。除了将病毒包膜与细胞融合膜，病毒也通过内吞作用感染人类细胞（与病毒结合部分周围的细胞膜形成细胞内的小泡从膜上脱落通过小泡将病毒引入细胞）。通过在进入细胞的过程中，病毒会失去外壳（与细胞膜融合），病毒RNA在细胞质，执行两个过程：复制和转录。首先，负责RNA的细胞成分转录产生病毒蛋白，RNA被复制。随后，这些蛋白质和最初RNA的拷贝是“打包”成新病毒，从细胞中释放出来，传播病毒感染(57).
体液免疫包括产生针对这些抗原的特异性抗体。这些是：i）在感染期间迅速出现并消失的抗体快速（IgM）；和ii）抗体出现较慢并持续存在即使在感染治愈后，也会长时间感染身体（IgG）(58).
细胞免疫需要训练一定的免疫能力细胞识别并消灭病毒。已在中观察到SARS-COV-2感染表明CD4的数量+和CD8细胞+外周血中T淋巴细胞含量低（因为它们在消除病毒），但具有高浓度的激活标记(59)。关于SARS-CoV病毒，能够识别它的记忆细胞已经在治愈患者的血液，数年后感染。记忆细胞的持久性是需要考虑的一个重要因素抗SARS-CoV-2疫苗的研制(60)。已经描述了一些案例，其中SARS-CoV-2感染被认为治愈后复发(61).
另一方面，有证据表明冠状病毒具有这样的机制有时逃避免疫攻击。首先，细胞感染后，病毒所在的小泡在能够识别该病毒的“入侵者”的受体车身。其次，干扰素合成（具有抗病毒功能）是冠状病毒的抑制和病毒抗原的呈现感染患者的PCA水平较低(62).
新冠肺炎疫苗策略发展
SARS-CoV-2引起的新冠肺炎疫情，是一个全球性的流行病问题，其解决方案将需要建立大规模生产疫苗。根据以往冠状病毒爆发的经验病毒变异性高，需要研制疫苗生产平台，提供可扩展性、技术性灵活性和多功能性。这些疫苗必须提供高疗效、安全性和耐受性。
这是因为需要时间证明提议的疫苗是安全有效的，并且需要时间生产数百万剂。许多“候选”疫苗最初看起来很有希望，但很可能在测试中失败过程。开发新疫苗的过程始于一组科学家认为，这是所谓的“候选”疫苗有潜力。这是流程中最快的部分需要长达几周的时间。因此，一些候选疫苗正在针对新冠肺炎在俄罗斯开发。Shemyakin和Ovchinnikov生物有机化学研究所正在发展基于新冠肺炎的脂质体包裹DNA蛋白疫苗Spike抗原及其DNA编码序列和基于HSB抗原与COVID-19 Spike抗原融合。疫苗基于减毒活重组的候选新冠肺炎疫苗流感病毒载体平台由FSBSI的Chumakov Federal开发免疫与发展科学中心俄罗斯科学院生物制品Smorodintsev流感研究所（WHO National流感中心）。FSBSI Chumakov联邦科学中心用于研究和开发俄罗斯科学院正在根据新冠肺炎病毒分离株的弱毒株和灭活毒株Chumakov中心（教授个人通信埃戈罗夫）。
为了有效应用SARS-CoV-2疫苗，不仅需要开发生产程序，而且需要大规模生产，然后实施疫苗接种计划针对不同地区的数百万人口。只有这样复杂的方法将有助于对抗冠状病毒病大流行。新技术不需要使用活病毒，使他们的生产更加容易，但仍需进一步科学技术证据(图2).
SARS-COV-2 RNA疫苗类型疫苗
mRNA（编码核糖核酸）疫苗编码稳定的预熔合形式（与细胞融合前的形式宿主细胞膜）的刺突蛋白（S）(63)。蛋白质复合物S是必需的膜融合与宿主细胞感染针对MERS和SARS的疫苗。
膜融合（病毒和细胞）是必不可少的封装病毒进入细胞时的步骤。双重融合脂质层需要催化才能克服高动力学屏障，病毒融合蛋白是执行这种催化作用的试剂功能(64)。尽管冠状病毒使用许多不同的蛋白质进行复制和入侵细胞，蛋白质S是它用来结合的主要表面蛋白质连接到受体——这成为连接人类细胞的桥梁。之后蛋白质S与人类细胞受体病毒膜结合与人类细胞膜融合，使病毒基因组能够进入人体细胞并引发感染(49).
SARS-COV-2 mRNA疫苗基于相对较新的遗传方法，不需要种植实验室里的病毒。这项技术改变了人体因为整个过程不再是在实验室进行，但直接在体内进行接种了疫苗(65).
该技术实际上基于信使核糖核酸（mRNA）片段，即从DNA复制并编码蛋白质。Moderna公司加载其用病毒mRNA疫苗，它编码新病毒的蛋白质然后将其注射到体内。免疫细胞来自淋巴结处理mRNA并合成特异性病毒蛋白质抗原，以便其他免疫细胞识别它们(66)。信使核糖核酸就像一个软件体内的分子，然后产生病毒蛋白产生免疫反应(67)。身体如何处理病毒蛋白质通常与它处理相同蛋白质的方式大不相同疫苗的蛋白质。因此将信使核糖核酸引入疫苗是指身体引起病毒蛋白质的行为与病毒完全相同指示主机执行(63)(表一).
 | 表一RNA候选疫苗批准人截至2020年4月，世卫组织（68）。 |
表一
RNA候选疫苗批准人截至2020年4月，世卫组织（68）。
| 候选人疫苗 | 生产商 | 的当前阶段发展 | 针对的病毒使用了相同的策略 |
|---|
| LNP-封装信使核糖核酸 | 摩德纳/NIAID | 临床评估，第一阶段NCT04283461 | 多个候选人 |
| LNP-封装编码RBD的mRNA | 复旦大学/上海交通大学/RNACure Biopharma | 临床前 | - |
| LNP封装编码VLP的mRNA鸡尾酒 | 复旦大学/上海交通大学/RNACure Biopharma | 临床前 | - |
| 正在复制SARS-COV-2衍生RNA缺陷 | 国家中心西班牙生物技术协会（CNB-CSIC） | 临床前 | - |
| LNP-封装信使核糖核酸 | 大学东京/日本东京 | 临床前 | 中东呼吸综合征 |
|
脂质体包裹的mRNA | 生物卡片 | 临床前 | - |
| 信使核糖核酸 | 中国疾控中心/同济大学/斯特米纳 | 临床前 | - |
| 信使核糖核酸 |
大角星/杜克-努斯 | 临床前 | 多个候选人 |
| 信使核糖核酸 | 生物科技/复星制药/辉瑞 | 临床前 | - |
| 小分子RNA | 帝国理工学院伦敦 | 临床前 | EBOV、LASV、MARV、，信息（H7N9），RABV |
| 信使核糖核酸 | 库雷瓦克 | 临床前 | RABV、LASV、YFV、，MERS、InfA、ZIKV |
DNA疫苗
DNA疫苗代表了疫苗生产的发展。疫苗获得者重组DNA技术是由基因产生的修改。
引入编码靶分子的DNA通过适当微生物或细胞中的质粒或病毒载体DNA表达并转化为蛋白质的线。这个随后通过提取和纯化回收产品。注入的DNA是一个质粒加上一个启动子免疫原蛋白合成(69).
这种疫苗的优点是刺激体液和细胞免疫。此外，这种类型的疫苗稳定，不需要在受控条件下维护条件（制冷），如传统情况疫苗。与减毒活疫苗相比由疫苗株潜在的不充分衰减引起DNA疫苗中不存在(70)。此新产品的其他优点技术是这样一个事实，即使用的质粒很容易大量生产，授予的豁免权长期。迄今为止在DNA方面发现的缺点疫苗是由于这种类型的疫苗是有限的蛋白质免疫原(71).
一种新型DNA疫苗的临床试验冠状病毒已经开始。这叫做ChAdOx1 nCoV-19最初开发用于防止MERS(72)。该疫苗基于腺病毒疫苗载体和严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型刺突蛋白(73)。它已被修改为不能在人体和遗传密码中复制发送生产冠状病毒Spike的说明添加了蛋白质，使腺病毒能够产生这种蛋白接种后的蛋白质。其结果是形成针对Spike蛋白的抗体，已知存在于SARS-COV-2型(74).
INO-4800疫苗是另一种新的DNA疫苗预防SARS-COV-2感染。它正在进入人体第一阶段测试(75)。第一阶段研究将招募多达40名健康成人志愿者。每位参与者将每四周服用两剂INO-4800，并进行初步免疫研究的反应和安全数据预计将于夏天。临床前数据表明，在免疫方面取得了可喜的成果在几种动物模型中的反应。此外，临床前结果INOVIO SARS-COV-2疫苗与结果一致中东呼吸综合征第一阶段研究（MERS）疫苗，由另一种冠状病毒引起。这里INOVIO DNA疫苗耐受性良好，诱导高水平的95%的受试者出现抗体反应，产生T细胞介导的近90%的研究参与者的回答。长期抗体对于抗MERS疫苗(75) (表二).
| 表二DNA候选疫苗批准人截至2020年4月11日的世卫组织（68）。 |
表二
DNA候选疫苗批准人截至2020年4月11日的世卫组织（68）。
| 候选人疫苗 | 生产商 | 的当前阶段发展 | 针对的病毒使用了相同的策略 |
|---|
| DNA质粒疫苗 | 伊诺维奥中西药品 | 临床试验 | 尼帕·拉萨，艾滋病咨询门诊 |
| 电穿孔装置 | | 第一阶段
NCT04336410号 | 丝状病毒，人乳头瘤病毒
癌症适应症寨卡，乙型肝炎 |
| DNA质粒疫苗 | 齐杜斯·卡迪拉 | 临床前 | |
| DNA与电穿孔 | 卡罗林斯卡研究所/眼镜蛇生物制品（OPENCORONA项目） | 临床前 | |
| DNA质粒疫苗 | 大阪大学/AnGes/Takara Bio | 临床前 | |
| DNA | 羚羊/应用DNA科学/Evvivax | 临床前 | |
| 质粒DNA，无针交付 | 免疫学Therapeutics，Inc./EpiVax，Inc./PharmaJet，Inc。 | 临床前 | 非典 |
蛋白质亚基
亚单位疫苗只含有某些抗原致病微生物的决定因素从传统培养过程开始，或通过重组DNA技术(76).
疫苗中包含的抗原决定簇提高免疫反应的效率少量病原体可降低副作用的风险。亚单位疫苗主要含有病原体的表面碎片。因为这些类型的结构是弱免疫原具有适当效力的疫苗，抗原与蛋白质分子(77).
抗原净化器有时会导致免疫原性，需要与蛋白质载体或铝盐。然而，佐剂与发病有关接种地点的局部反应。此外，持续时间接种疫苗的免疫力较低，但活疫苗除外疫苗(78) (表III).
| 表III蛋白亚单位候选疫苗截至2020年4月WHO批准（68）。 |
表III
蛋白亚单位候选疫苗截至2020年4月WHO批准（68）。
| 候选人疫苗 | 生产商 | 的当前阶段发展 | 其中的病毒使用了相同的策略 |
|---|
| 帽状的粒子AdaptVac | （预防-nCoV联合体） | 临床前 | |
| 果蝇S2昆虫细胞表达系统VLPs-ExpreS2ion | | 临床前 | |
| 果蝇S2昆虫细胞表达系统VLP | ExpreS2ion公司 | 临床前 | |
| 肽抗原脂质纳米粒子配方 | IMV公司 | 临床前 | |
| S蛋白 | WRAIR/USAMRIID公司 | 临床前 | |
| S蛋白+助剂 | 国家研究所传染病，日本 | 临床前 | 流感 |
| VLP重组蛋白质+佐剂 | 大阪大学/BIKEN/国立生物医学创新研究院，日本 | 临床前 | |
| 本土风格三聚亚基刺蛋白疫苗 | 三叶草生物制药公司/GSK/Dynavax | 临床前 | HIV病毒，REV流感 |
| 微针阵列S1亚单位 | 大学匹兹堡 | 临床前 | 中东呼吸综合征 |
| 肽 | Vaxil生物 | 临床前 | |
| 辅助蛋白亚单位（RBD） | 生物E有限公司 | 临床前 | |
| 肽 | Flow Pharma公司股份有限公司 | 临床前 | 埃博拉、马尔堡、，HIV、寨卡病毒、流感、HPV治疗性疫苗、乳腺癌疫苗 |
| S蛋白 | AJ疫苗 | 临床前 | |
| Ii-关键肽 | Generex/EpiVax公司 | 临床前 | 流感、艾滋病毒、，SARS-CoV公司 |
| S蛋白 | 埃皮瓦克斯大学佐治亚州 | 临床前 | H7N9型 |
| S蛋白（杆状病毒生产） | 赛诺菲巴斯德 | 临床前 | 流感，SARS-CoV公司 |
| VL燃烧前蛋白纳米粒疫苗+基质M | 诺瓦瓦克斯 | 临床前 | RSV；CCHF、HPV、，VZV、EBOV |
| gp-96主干 | 热量生物制品/迈阿密大学 | 临床前 | 非小细胞肺癌、艾滋病病毒，疟疾，寨卡 |
| 分子钳稳定穗蛋白 | 大学昆士兰/GSK/Dynavax | 临床前 | 尼帕、流感、，埃博拉、拉萨 |
| S1或RBD蛋白质 | 贝勒学院医学 | 临床前 | - |
| 亚单位蛋白，工厂生产 |
iBio/CC制药 | | - |
| 重组蛋白质、纳米粒子（基于S蛋白和其他表位） | 圣彼得堡疫苗和血清科学研究所 | 临床前 | - |
| SARS-COV-2 XWG-03截短S（spike）蛋白Innovax/厦门大学 | 葛兰素史克 | 临床前 | 人乳头瘤病毒 |
| 附加的微球肽 | VIDO-InterVac、，萨斯喀彻温大学 | 临床前 | - |
| 合成长款S和M蛋白的候选肽疫苗 | OncoGen公司 | 临床前 | - |
病毒载体
与传统病毒疫苗一起，病毒载体被广泛使用，其中一种病毒的基因组用于传递另一种病毒的抗原，从而使病毒生产平台技术。这些技术是可用于大规模生产疫苗。这样做的缺点疫苗包括多种纯化方法，需要用于可靠地确认病毒的纯度和活性(79) (表四和V（V）).
| 表四复制病毒载体疫苗世卫组织于2020年4月11日批准（68）。 |
表四
复制病毒载体疫苗WHO于2020年4月11日批准（68）。
| 候选人疫苗 | 生产商 | 的当前阶段发展 | 其中的病毒使用了相同的策略 |
|---|
| 麻疹媒介 | 齐杜斯·卡迪拉 | 临床前 | - |
| 麻疹媒介 | 研究所巴斯德/忒弥斯/匹兹堡大学疫苗中心研究 | 临床前 | 西尼罗河，奇克，埃博拉、拉萨、寨卡 |
| Horsefox载体表达S蛋白 | 托尼克斯制药/南方研究 | 临床前 | 天花，猴痘 |
| 活病毒载体基于减毒流感病毒主干的疫苗（鼻内） | BiOCAD和IEM | 临床前 | - |
| 流感病毒载体表达RBD | 香港大学香港 | 临床前 | - |
| VSV矢量表达S蛋白 | IAVI/巴达维亚 | 临床前 | 埃博拉、马尔堡、，拉萨 |
| 表五非复制病毒载体截至2020年4月11日，世卫组织批准了候选疫苗（68）。 |
表五
非复制病毒载体截至2020年4月11日，世卫组织批准了候选疫苗（68）。
| 候选人疫苗 | 生产商 | 的当前阶段发展 | 其中的病毒使用了相同的策略 |
|---|
| 5型腺病毒矢量（Ad5-nCoV） | CanSino生物Inc/北京生物技术研究所 | 临床-阶段我
ChiCTR2000031781号
临床-第二阶段
千吨/年00030906 | 埃博拉病毒 |
| 化学需氧量1 | Advent-IRBM，意大利波梅齐亚大学和詹纳学院牛津 | 第一阶段/第二阶段NCT04324606型 | MERS、流感、，肺结核、基孔肯亚、寨卡、门巴、鼠疫 |
| MVA编码VLP（VLP） |
GeoVax/BravoVax公司 | 临床前 | LASV、EBOV、MARV、，艾滋病咨询门诊 |
| Ad26（单独或与MVA提升） | 杨森制药公司 | 临床前 | 埃博拉、艾滋病毒、，RSV公司 |
| MVA-S编码 | DZIF-德语感染研究中心 | 临床前 | 许多 |
| 基于腺病毒表达严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型刺突蛋白的NasoVAX | Altimmune公司 | 临床前 | 流感 |
| Ad5 S（GREVAX™平台） | 格雷菲克斯 | 临床前 | 中东呼吸综合征 |
| 口服疫苗平台 | 瓦克萨尔特 | 临床前 | InfA、CHIKV、LASV、，NORV、EBOV、RVF、HBV、VEE |
| MVA表达结构蛋白 | 国家中心西班牙生物技术协会（CNB-CSIC） | 临床前 | HIV、HCV、，基孔肯雅病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒、疟疾、利什曼病 |
VLP（类病毒颗粒）
基于重组的疫苗开发蛋白质和病毒样颗粒（VLP）是一种更具创新性的方法。抗病毒疫苗通常基于形成VLP的表面蛋白。细胞中VLP的产生进一步重组为稳定的免疫原性形式是一个多阶段的过程。VLP出现重大问题生产非包膜病毒。核酸疫苗从平台技术的角度来看非常有趣，允许使用相同的工艺生产不同的抗原。它们能激发体液免疫和细胞免疫回应(80).
这些疫苗的生产可能基于E.公司。大肠杆菌细胞发酵及其相关技术质粒的提取和纯化确保其结构完整性(81) (表六).
| 表六VLP（类病毒粒子）候选截至2020年4月世卫组织批准的疫苗（68）。 |
表六
VLP（类病毒粒子）候选截至2020年4月世卫组织批准的疫苗（68）。
| 候选人疫苗 | 生产商 | 的当前阶段发展 | 其中的病毒使用了相同的策略 |
|---|
| 病毒样粒子，基于病毒样粒子上显示的RBD | 赛巴股份有限公司 | 临床前 | 流感、轮状病毒、，诺如病毒、西尼罗河病毒、癌症 |
| 植物衍生VLP（VLP） | Medicago公司。 | 临床前 | |
| 添加器™多表位显示 | Imophoron有限公司和布里斯托尔大学马克斯·普朗克中心 | | |
灭活病毒
另一类疫苗是含有整个微生物，但通过化学或物理方法灭活方法。这种疫苗的优点是稳定性；然而，效率较低，需要提醒免疫系统。灭活活病毒疫苗需要稳定干态结构，单独供应溶剂和冷链运输。这些因素使生产过程复杂化并导致其增加成本(82) (表VII).
| 表VII灭活病毒候选疫苗WHO于2020年4月11日批准（68）。 |
表VII
灭活病毒候选疫苗WHO于2020年4月11日批准（68）。
| 候选人疫苗 | 生产商 | 的当前阶段发展 | 其中的病毒使用了相同的策略 |
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| 未激活+明矾 | 北京科兴 | 临床前 | 非典 |
| 已停用 | 北京研究所生物制品/武汉生物制品研究所 | 临床前 | |
| 待定 | 大阪大学/BIKEN/NIBIOHN | 临床前 | |
减毒活病毒
减毒活疫苗是第一批疫苗利用。这些类型的疫苗是通过培养获得的微生物在次优条件下或通过连续文化、技术的传承决定了毒力，同时保持诱导免疫的能力响应(83).
尽管其特点是非常有效减毒疫苗的缺点是存在与可能发生突变，导致毒力反转，以及在以下情况下的反诱导免疫缺陷者(表八、).
| 表VIII活减毒候选病毒截至2020年4月11日，世卫组织批准的疫苗（68）。 |
表VIII
活减毒候选病毒截至2020年4月11日，世卫组织批准的疫苗（68）。
| 候选人疫苗 | 生产商 | 的当前阶段发展 | 其中的病毒使用了相同的策略 |
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| 取消优化的实时弱毒苗 | Codagenix/血清印度研究所 | 临床前 | HAV、InfA、ZIKV、，FMD、SIV、RSV、DENV |
其他
LV-SMENP-DC疫苗（慢病毒小基因疫苗，深圳基因免疫医学院）进入第一阶段2020年3月进行临床试验。这是一种基于树突的疫苗表达合成物的慢病毒载体修饰细胞基于选定病毒蛋白结构域的小基因给予抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(84).
病原特异性aAPC疫苗（深圳基因免疫医学院），第1阶段临床试验(85)基于慢病毒载体表达改良人工抗原呈递细胞（aAPCs）基于选定病毒蛋白结构域的合成小基因。
4.讨论
新冠肺炎疫苗的挑战。我们站在哪里？
新型冠状病毒的开发和制造疫苗是一个紧急问题，但可能需要几个月的时间解决问题。尽管许多公司已经宣布新冠肺炎疫苗很快就会准备好，这很难在现实(72).
主要原因是在穿上在短期和短期内，疫苗应该是安全的长期。这一点非常重要，因为在疫苗生产，出现污染情况幸好没有造成重大后果(16)。例如，三分之一1955年至1963年间美国接种的脊髓灰质炎疫苗还含有猴病毒40（SV40）和最近的轮状病毒已发现疫苗也含有猪圆环病毒(86-88).
为了避免这种情况人体试验应首先检查纯度，然后提供无菌生产线。这需要时间。在极少数情况下，免疫产生的某些抗体可能促进疾病的加重形式（称为ADE，抗体依赖增强）(89).当这些抗体重新与病毒接触时实际上会帮助它进入细胞并引起感染。ADE已经在许多病毒感染中被描述（流感、登革热、寨卡病毒等），等），但也存在于冠状病毒中。ADE的机制尚未阐明人类冠状病毒确诊(90).
一些动物研究表明抗SARS和抗MERS疫苗，尽管在生成抗体，当病毒随后接种(91).
第二个原因是疫苗不仅必须既安全又有效。它必须能够确定合成某种类型的抗体浓度（滴度）并为合理的时间。
然而，疫苗从来不会对所有人产生免疫接种疫苗的人(92)。这个病因复杂，与遗传和免疫因素不同，疫苗本身的质量以及如何被管理的。
年龄是一个重要方面，一些流感研究表明，免疫系统的老化程度显著降低疫苗接种的有效性(93)。因此，对于任何未来抗SARS-COV-2疫苗，应评估所有这些方面，以及通过调整剂量将初级免疫失败降至最低或用药次数。
假设疫苗将产生有效的对其中足够数量的个体的免疫反应接种疫苗后，疫苗保护的时间框架值得怀疑(94)。例如，麻疹后接种疫苗，一小部分最初有反应的人好吧，几年内失去保护性抗体状态二次免疫失败现象(95).
这就是为什么需要花时间检查接种后抗冠状病毒抗体的持续性。最后但不是至少，安全性和有效性在很大程度上取决于疫苗类型，即使用的技术或平台。
一些技术非常新，因此需要更仔细的测试。其他人年纪大，但需要适应新冠肺炎。另一个方面是公司不仅有能力发展技术，也要大规模生产容量，以便在全球范围内快速访问。因为那里商业上没有抗SARS-COV-2疫苗的先例提议的平台，全新的生产线，能够必须考虑在几个月内产生数十亿剂量。这必须在不停止电流产生的情况下完成疫苗，已经包括在官方协议和指导方针。目前，这一能力将达到困难和将代表着前所未有的努力。DNA和RNA疫苗基于插入这些核酸的原理接种疫苗的一些细胞中的酸，迫使它们产生免疫原性病毒蛋白(96).虽然最近的一些数据似乎令人鼓舞，但这些概念人类的效率值得怀疑。非重复向量是实际常见的病毒（例如腺病毒）基因改造为在外表面显示SARS-CoV蛋白(97)。但它们是如此常见，以至于我们一生中都在与他们会面，因此，我们已经有了豁免权，在他们采取行动之前，我们已经压制了他们工作。
减毒病毒是SARS-CoV-2基因致病性降低或根本没有致病性它们是迄今为止最具免疫原性的，但有一种突变后致病的风险(98).
灭活病毒、病毒片段和合成肽都具有相对较弱的免疫原性。
通常会对这些变量进行分析10年以上，以试验的形式。试验的阶段包括僵化、标准化、严格监管的目的是最终疫苗的最大安全性和效力。
第一阶段是临床前研究疫苗中包含的技术是选择人类细胞的疗效和安全性(在体外)和动物模型(体内)已测试。如果可以看到预期的抗感染效果在体外、和细胞不会过度死亡，那么体内动物研究进行。老鼠通常是在里面活泼地研究，因为它们大约85%的基因与人类，相对便宜，并且不培养主要的伦理道德问题(99)。然而人类和老鼠之间的显著差异固定在ACE2受体基因（SARS病毒在感染）。小鼠根本不会出现呼吸综合征相对快速地从体内清除病毒。这就是为什么转基因小鼠必须有人类ACE2受体，或使用雪貂和猴子，这使得一切都要昂贵得多，也更难获得。
临床前阶段持续1½至2½年而且是迄今为止最具选择性的。据估计20%的测试疫苗能够进行人体试验。有些失败是因为产品不起作用，另一些失败是因为无法再找到融资(1,100).
获得疫苗后，第一批人接种疫苗将是最高风险类别。对于其他人来说，该学期将在2022年的某个时候，可能比我们自然获得的免疫力。
仍有许多与冠状病毒有关的未知因素免疫力，这就是为什么很难获得疫苗的原因。未来SARS-COV-2可能随时发生突变自动意味着任何疫苗都有很高的失效风险。不迄今为止，已获得任何其他冠状病毒的疫苗，但没有人们可以保证它的成功。我们有可能在很短的时间内接种抗新冠肺炎疫苗，而不需要从长期测试结果中获益。疫苗可能会18个月内我们都无法使用。
5.结论和未来展望
科学家开始研究冠状病毒疫苗在SARS和MERS爆发期间，但他们的努力没有因为无数的困难而实现。从那以后当前极为严重的冠状病毒大流行，新冠肺炎的传播疫情的范围似乎比SARS的范围更广。这种疾病也有可能成为地方病根据一些调查人员的说法，它的外观具有季节性。这个解释了为什么许多研究小组和公司正在进行努力开发有效的SARS-CoV-2疫苗也加快了发展所需的所有常规阶段并在人体内测试疫苗。
疫苗领域的一个重要特征SARS-COV-2的研发由评估的各种技术平台，包括核酸（DNA和RNA）、类病毒颗粒、肽、病毒载体（复制和非复制）、重组蛋白、，减毒活病毒和灭活病毒。其中许多平台目前还不是疫苗的基础授权，但在肿瘤等领域的经验鼓励开发人员利用新的机会增加开发和制造速度。
对于重症患者没有有效的治疗方法新冠肺炎，社交距离与社交距离的“代价”极高和经济观点。因此，开发有效的疫苗，以及实施免疫增强的努力战略治疗和短期努力以确定战术改变用途的治疗，应被视为主要公共卫生优先级。我们希望获得这一疾病预防的关键工具，并且很快就可以做到这一点。
还不知道是否会有成功的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型疫苗，但科学界的努力试图开发这种疫苗的社区没有先例。因此，新冠肺炎疫苗是一个永无止境的故事。
基金
没有收到资金。
数据和材料的可用性
不适用。
作者的贡献
概念化：DC、AT、AOD和DAS；验证，研究、资源、数据审查和写作：DP、AME、AAI、，AGG、MIS、RK、FC、MV；审查和编辑：DC、AOD、AT、DP和RK。所有作者阅读并批准了最终手稿。
道德批准和同意参与
不适用。
患者同意发布
不适用。
相互竞争的利益
DAS是该杂志的主编，但没有个人参与审查过程，也没有任何影响就本文而言，就最终裁决而言。其他作者声明他们没有竞争对手利益。
致谢
不适用。
工具书类
|
1
|
Yuen KS、Ye ZW、Fung SY、Chan CP和JinDY：严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型和新冠肺炎：最重要的研究问题。细胞生物学。10:402020.查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
2
|
Kostoff RN：结合战术和新冠肺炎的战略治疗。佐治亚理工学院；2020,http://hdl.handle.net/1853/625232020年3月23日查阅。
|
|
三
|
Hashem MM、Abo-El-Soud K、Abd-Elhakim YM、，Badr YA、El-Metally AE和Bahy-El-Dien A：长期口服暴露于二氧化钛会损害免疫功能和引发了大鼠的细胞毒性和基因毒性影响。J Trace Elem Med公司生物学60:1264732020。查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
4
|
Torres M、Carranza C、Sarkar S、GonzalezY、 Osornio Vargas A、Black K、Meng Q、Quintana-Belmares R、，Hernandez M、Angeles Garcia JJF等：城市空气中的颗粒物暴露会损害人类肺和血液结核分枝杆菌免疫。胸部。74:675–683. 2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
5
|
Goumenou M、Sarigannis D、Tsatsakis A、，Anesti O、Docea AO、Petrakis D、Tsoukalas D、Kostoff R、Rakitskii五、 Spandidos DA等人：意大利北部的新型冠状病毒疫情：一项综合性研究可能影响人口急剧增长的因素概述疫情（综述）。《分子医学报告》22:20-32。2020公共医学/NCBI
|
|
6
|
Omran GA：血液学和免疫学宫内和出生后暴露于铝后的损伤白化大鼠雌性后代中的硫酸盐。免疫药理学免疫毒理学。41:40–47. 2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
7
|
Reid N、Moritz KM和Akison LK：不良反应与胎儿酒精暴露相关的健康结果：A系统综述侧重于免疫相关结果。儿科过敏免疫学。30:698–707. 2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
8
|
Engin AB、Nikitovic D、Neagu M、，Henrich Noack P、Docea AO、Shtilman MI、Golokhvast K和TsatsakisAM：对纳米颗粒与细胞外基质：细胞和免疫系统。部分纤维毒性。14:222017.查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
9
|
Delfosse VC、Tasat DR和GioffréAK：在体内短期接触残余油粉煤灰会损害肺部环境分枝杆菌的先天免疫反应感染。环境毒物。30:589–596. 2015查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
10
|
Tsatsakis A、Docea AO、Constantin C、，Calina D、Zlatian O、Nikolouzakis TK、Stivaktakis PD、Kalogeraki A、，Liesivuori J、Tzanakakis G等：基因毒性、细胞毒性和混合物对大鼠18个月细胞病理学的影响剂量低于NOAEL水平的13种化学品。毒物快报。316:154–170. 2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
11
|
Docea AO、Calina D、Goumenou M、Neagu M、，Gofita E和Tsatsakis A：确定长期低剂量接触复合混合物的毒性杀虫剂、食品添加剂和生活方式产品。毒物快报。258:1792016。查看文章:谷歌学者
|
|
12
|
Docea AO、Gofita E、Goumenou M、Calina D、，Rogoveanu O、Varut M、Olaru C、Kerasioti E、Fountoucidou P、，Taitzoglou I等人：六个月的真实生活混合13种低于单个NOAEL的化学品诱导非单调大鼠的性依赖性生化和氧化还原状态变化。食物化学毒理学。115:470–481。2018查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
13
|
Docea AO、Goumenou M、Calina D、Arsene AL、，Dragoi CM、Gofita E、Pisoschi CG、Zlatian O、Stivaktakis PD、，Nikolouzakis TK等：大鼠的不良和激素效应暴露于13种化学品的低剂量混合物中12个月：RLRS第三部分毒物快报。310:70–91. 2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
14
|
Fountoucidou P、Veskoukis AS、Kerasioti E、，Docea AO、Taitzoglou IA、Liesivuori J、Tsatsakis A和Kouretas D：经常遇到的异种生物混合物会诱导两种氧化还原a后大鼠血液和组织的适应和扰动长期低剂量暴露方案：时间和剂量问题。毒物快报。317:24–44. 2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
15
|
Tsatsakis A、Petrakis D、Nikolouzakis TK、，Docea AO、Calina D、Vinceti M、Goumenou M、Kostoff RN、MamoulakisC、 Aschner M等人：新冠肺炎，重新评估人为污染物长期影响的相关性关于病毒流行/大流行事件和流行情况。食品化学毒性。按。
|
|
16
|
韩S：临床疫苗开发。临床实验疫苗研究4:46–53。2015查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
17
|
Kamal AM、Mitrut P、Docea AO、Sošoi S、，Kamal KC、Mitrut R、Mérgéritescu D、Célina D、Banciu C、Tica OS等al：聚乙二醇化干扰素和利巴韦林双重治疗慢性丙型肝炎预测的药物遗传学指南不良事件。法玛西亚。65:877–884. 2017
|
|
18
|
Black S：成本和效率大型III期预授权疫苗临床试验。专家版次疫苗。14:1543–1548. 2015查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
19
|
沃特斯·韦斯林W、罗森达尔M、斯奈德M、 Graus Y、Rimmelzwaan G、De Groot L和Bindels J：影响全面营养补充对流感抗体反应的影响老年人接种疫苗。老年医学杂志。57：M563–M566。2002查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
20
|
Tsoukalas D、Fragkiadaki P、Docea AO、，Alegakis AK、Sarandi E、Vakonaki E、Salataj E、Kouvidi E和NikitovicD、 Kovatsi L等人：营养补充剂与端粒长度更长。《国际分子医学杂志》44:218–226。2019公共医学/NCBI
|
|
21
|
Ventura MT、Casciaro M、Gangemi S和Buquicchio R：衰老中的免疫衰老：免疫细胞之间耗竭和细胞因子上调。《临床摩尔过敏》15:212017。查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
22
|
Savy M、Edmond K、Fine PE、Hall A、HennigBJ、Moore SE、Mulholland K、Schaible U和Prentice AM：景观营养与疫苗反应的相互作用分析儿童。J螺母。139:2154秒–2218秒。2009查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
23
|
Arvas A：对患有免疫抑制。土耳其Pediatri Ars。49:181–185. 2014查看文章:谷歌学者
|
|
24
|
Pickering LK、Baker CJ、Kimberlin DW和Long SS：红皮书：2012年传染病委员会报告疾病。
|
|
25
|
Keusch GT：营养对反应的影响发展中国家儿童呼吸道病原体感染率：对疫苗开发的影响。Rev感染性疾病。13（补充6）：S486–S491。1991查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
26
|
Opal SM、Girard TD和Ely EW:The老年患者败血症的免疫发病机制。临床传染病。41（补充7）：S504–S512。2005查看第条:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
27
|
Eliakim A、Schwindt C、Zaldivar F、CasaliP和Cooper DM：超重人群破伤风抗体滴度降低儿童。自身免疫。39:137–141. 2006查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
28
|
Calina D、Roșu L、RoȘu AF、Ianoši G、，Ianoşi S、Zlatian O、MitruțR、Docea AO、Rogoveanu O、MitruțP等人al：疾病的病原学诊断和药物治疗管理副肺炎性胸膜炎。法玛西亚。64:946–952. 2016
|
|
29
|
Skalny AV、Rink L、Ajsuvakova OP、AschnerM、 弗吉尼亚州格里岑科、阿列克申科SI、斯维斯图诺夫AA、彼得拉基斯D、斯潘迪多斯DA、Aaseth J等人：锌与呼吸道感染：新冠肺炎展望（综述）。《国际分子医学杂志》46:17–26。2020
|
|
30
|
Stanberry LR和Strugnell R：疫苗未来。了解现代疫苗：观点疫苗学。Garçon N、Stern PL和Cunningham AL:Elsevier；第页。151–199. 2011
|
|
31
|
Scharf SF：孤儿药物：问题产品责任。《美国法学杂志》，10:491–513。1985公共医学/NCBI
|
|
32
|
Haffner ME和Kelsey合资公司：评估美国食品和药物管理局的孤儿产品。国际JTechnol评估医疗保健。8:647–657. 1992查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
33
|
奥利亚里奥·P：将与热带疾病受益于孤儿药物地位？Trop Med国际健康。2:113–115. 1997查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
34
|
Mahoney RT和Maynard JE：向发展中国家引进新疫苗。疫苗。17:646–652. 1999查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
35
|
Milstien J、Batson A和Meaney W:A评估当地潜在生存能力的系统方法疫苗生产商。疫苗。15:1358–1363. 1997查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
36
|
Franceschi C、Salvioli S、Garagnani P、deEgulieor M、Monti D和Capri M：免疫学和老年人免疫反应的异质性：重点炎症和训练免疫力。前免疫。8:9822017。查看文章:谷歌学者
|
|
37
|
DeStefano F、Bodenstab HM和Offit PA：美国疫苗安全方面的主要争议。临床传染病。69:726–731. 2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
38
|
Pronker ES、Weenen TC、指挥官H、，Claassen EH和Osterhaus AD：疫苗研究和量化发展。公共科学图书馆一号。8:e577525013。查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
39
|
Goetz KB、Pfleider M和Schneider CK：疫苗的首次人体临床试验-监管机构想要。国家生物技术。28:910–916. 2010查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
40
|
Guerra Mendoza Y、Garric E、Leach A、，Lievens M、Ofori-Anyinam O、Pirçon JY、Stegmann JU、Vandoolaeghe P、，Otieno L、Otieno-W等：RTS的安全概况，S/AS01婴儿和儿童疟疾疫苗：来自撒哈拉以南非洲III期随机对照试验。哼，哼疫苗免疫疗法。15:2386–2398。2019查看文章:谷歌学者:
|
|
41
|
Peeples L：新闻特辑：避免陷阱寻求新冠肺炎疫苗。美国国家科学院程序。117:8218–8221. 2020查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
42
|
Schlake T、论文A、Fotin-Mleczek M和Kallen KJ：开发mRNA-疫苗技术。RNA生物学。9:1319–1330. 2012查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
43
|
Yi Y、Lagniton PNP、Ye S、Li E和Xu RH：新冠肺炎：关于这部小说，我们学到了什么冠状病毒病。国际生物科学杂志。16:1753–1766. 2020查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
44
|
沃伊达TR、瓦伦萨PL、科内乔K、麦金利T、 Galwankar SC、Kelkar D、Sharpe RP、Papadimos TJ和Stawicki SP：2014-2015年埃博拉疫情：来自多边协调有效控制疾病、疫苗开发和超越。全球传染病杂志。7:127–138. 2015查看文章:谷歌学者
|
|
45
|
Grenham A和Villafana T：疫苗中低收入国家的开发和试验：关键问题、进展和未来机会。Hum疫苗免疫疗法。13:2192–2199. 2017查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
46
|
Mazur NI、Higgins D、Nunes MC、Melero JA、，Langedijk AC、Horsley N、Buchholz UJ、Openshaw PJ、McLellan JS、，Englund JA等：呼吸道合胞病毒网络（ReSViNET）基金会：呼吸道合胞病毒疫苗前景：墓地的教训和有前途的候选人。柳叶刀感染数字化信息系统。18:e295–e311。2018查看文章:谷歌学者
|
|
47
|
Docea AO、Tsatsakis A、Albulescu D、，Cristea O、Zlatian O、Vinceti M、Moschos SA、Tsoukalas D、GoumenouM、 Drakoulis N等人：来自旧敌人的新威胁：重新融合冠状病毒（综述）。《国际分子医学杂志》45:1631–1643。2020公共医学/NCBI
|
|
48
|
Goumenu M、Spandidos DA和Tsatsakis A：[编辑]通过狗传播的可能性导致新冠肺炎疫情在北方爆发的因素意大利。《分子医学报告》21:2293–2295。2020公共医学/NCBI
|
|
49
|
陈毅、刘Q、郭德：新兴冠状病毒：基因组结构、复制和发病机制。J型Med Virol公司。92:418–423. 2020查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
50
|
杨鹏和王旭：新冠肺炎人类面临的挑战。细胞分子免疫学。17:555–557. 2020查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
51
|
霍夫曼M、克莱恩·韦伯H、施罗德S、，Krüger N、Herrler T、Erichsen S、Schiergens TS、Herrle G、Wu NH、，Nitsche A等：SARS-CoV-2细胞进入依赖于ACE2和TMPRSS2并被临床证明的蛋白酶抑制剂阻断。细胞。181:271–280.e8。2020查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
52
|
王Q、张勇、吴力、牛S、宋C、，Zhang Z，Lu G，Qiao C，Hu Y，Yuen KY，et al:结构和使用人类ACE2进入SARS-CoV-2的功能基础。单元格。4月2020年7月。提前出版。
|
|
53
|
李毅、周伟、杨莉和尤瑞：ACE2、SARS-CoV-2的生理和病理调节受体。药理学研究157:1048332020。查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
54
|
Lukassen S、Chua RL、Trefzer T、Kahn NC、，Schneider MA、Muley T、Winter H、Meister M、Veith C、Boots AW等al:SARS-CoV-2受体ACE2和TMPRSS2主要表达于支气管瞬时分泌细胞。EMBO期刊4:e1051142020。
|
|
55
|
Leung JM、Yang CX、Tam A、Shaipanich T、，Hackett TL、Singhera GK、Dorscheid DR和Sin DD:ACE-2的表达在吸烟者和COPD患者的小气道上皮细胞中：新冠肺炎的影响。Eur Respir J.，2020年4月8日。Epub提前打印。查看文章:谷歌学者
|
|
56
|
Mousavizadeh L和Ghasemi S：基因型和新冠肺炎的表型：它们在发病机制中的作用。微生物学杂志免疫学。2020年3月31日。提前出版。
|
|
57
|
Woo PC、Huang Y、Lau SK和Yuen KY：冠状病毒基因组学和生物信息学分析。病毒。2:1804–1820年。2010查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
58
|
Liu W、Fontanet A、Zhang PH、Zhan L、XinZT、Baril L、Tang F、Lv H和Cao WC:关于重症急性胰腺炎患者的体液免疫反应呼吸综合征。传染病杂志。193:792–795. 2006查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
59
|
甘吉A、法拉哈尼I、坎萨里内贾德B、，Ghazavi A和Mosayebi G：CD8标记在新型冠状病毒肺炎患者的T细胞。血细胞分子疾病。83:1024372020.查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
60
|
Farsalinos K、Niaura R、Le Houezec J、，Barbouni A、Tsatsakis A、Kouretas D、Vantarakis A和Poulas K：社论：尼古丁和SARS-CoV-2:COVID-19可能是烟碱胆碱能系统。Toxicol Rep.4月30日-2020.Epub提前打印。查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
61
|
周庚和赵问：关于新型冠状病毒的治疗性中和抗体SARS-CoV-2。国际生物科学杂志。16:1718–1723。2020查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
62
|
Kikkert M：人类天生的免疫逃避呼吸道RNA病毒。先天免疫杂志。12:4–20. 2020查看文章:谷歌学者:
|
|
63
|
Jackson NAC、Kester KE、Casimiro D、，Gurunathan S和DeRosa F：mRNA疫苗的前景：生物技术以及工业视角。NPJ疫苗。5:112020.查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
64
|
Zhang C、Maruggi G、Shan H和Li J：感染性疾病mRNA疫苗研究进展。前免疫。10:5942019.查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
65
|
Pardi N、Hogan MJ、Porter FW和WeissmanD： mRNA疫苗&疫苗学的新时代。Nat Rev药物发现。17:261–279. 2018查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
66
|
Maruggi G、Zhang C、Li J、Ulmer JB和YuD： mRNA作为疫苗开发的转化技术控制传染病。分子热学。27:757–772。2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
67
|
Kramps T和Probst J：基于信使RNA的疫苗：进展挑战、应用。Wiley Interdiscip版本RNA。4:737–749. 2013查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
68
|
世界卫生组织（WHO）：草案新冠肺炎候选疫苗的前景。世界卫生组织；日内瓦：2020年，https://www.who.int/bluprint/priority-diseases/key-action/Novel_Coronavirus_Landscape_nCoV_11April2020 PDF？ua=1.2020年4月11日查阅。
|
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69
|
Li L和Petrovsky N：分子机制增强DNA疫苗免疫原性。专家研发疫苗。15:313–329. 2016查看文章:谷歌学者:
|
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70
|
霍伯尼克D和M兄弟：DNA疫苗——如何远离临床应用？国际分子科学杂志。19:E36052018。查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
71
|
Ferraro B、Morrow议员、Hutnick NA、Shin TH、，Lucke CE和Weiner DB：DNA疫苗的临床应用：当前进度。临床传染病。53:296–302. 2011查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
72
|
Thanh Le T、Andreadakis Z、Kumar A、GómezRomán R、Tollefsen S、Saville M和Mayhew S：新型冠状病毒疫苗发展前景。Nat Rev药物发现。2020年4月9日，Epub提前第页，共页。查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
73
|
美国国家医学图书馆，临床试验.gov：新冠肺炎候选疫苗的研究（COV001）。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04324606.2020年3月27日查阅。
|
|
74
|
临床试验场地：美国大学牛津大学开始报名参加Covid-19疫苗试验。https://www.clinicaltrialsarena.com/news/oxford-university-covid-19-vaccine-trial/2020年3月30日访问。
|
|
75
|
临床试验场地：Inovio开始新型冠状病毒DNA疫苗的第一阶段试验。https://www.clinicaltrialsarena.com/news/inovio-ARS-COV-2-疫苗试验/.2020年4月7日查阅。
|
|
76
|
张恩、唐杰、卢L、蒋S和杜L：抗MERS-CoV的受体结合域亚单位疫苗。病毒研究202:151–159。2015查看文章:谷歌学者:
|
|
77
|
Lee NH、Lee JA、Park SY、Song CS、Choi IS和Lee JB:疫苗开发和研究综述韩国的工业动物。临床实验疫苗研究1:18–34。2012查看文章:谷歌学者
|
|
78
|
王M、蒋S和王Y：最近中国重组亚单位疫苗生产研究进展毕赤酵母。生物工程。7:155–165. 2016查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
79
|
Choi Y和Chang J：病毒载体疫苗应用。临床实验疫苗研究2:97–105。2013查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
80
|
Sarkar B、Islam SS、Zohora US和UllahMA：病毒样颗粒-疫苗的最新进展发展。韩国微生物杂志。55:327–343. 2019
|
|
81
|
Huang X、Wang X、Zhang J、Xia N和ZhaoQ： 疫苗中大肠杆菌衍生类病毒颗粒发展。NPJ疫苗。2:32017.查看文章:谷歌学者:
|
|
82
|
Sridhar S、Brokstad KA和Cox RJ：流感疫苗接种策略：灭活和活疫苗的比较减毒流感疫苗。疫苗（巴塞尔）。3:373–389. 2015查看文章:谷歌学者
|
|
83
|
Lauring AS、Jones JO和Andino R：合理开发减毒活病毒疫苗。国家生物技术。28:573–579. 2010查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
84
|
美国国家医学图书馆，临床试验.gov：Covid-19合成物的免疫性和安全性小基因疫苗。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04276896.2020年2月19日访问。
|
|
85
|
美国国家医学图书馆，临床试验.gov：Covid-19 aAPC疫苗的安全性和免疫性。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04299724.访问日期：2020年3月9日。
|
|
86
|
Dang-Tan T、Mahmud SM、Puntoni R和Franco EL：脊髓灰质炎疫苗、猿猴病毒40和人类癌症：因果关系的流行病学证据。致癌物。23:6535–6540. 2004查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
87
|
Strickler HD、Rosenberg PS、Devesa SS、，Hertel J、Fraumeni JF Jr和Goedert JJ：污染猴病毒40型脊髓灰质炎病毒疫苗（1955-1963年）及后续疫苗癌症发病率。JAMA公司。279:292–295. 1998查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
88
|
Baylis SA、Finsterbusch T、Banner N、，Blümel J和Mankertz A：猪圆环病毒1型的分析在Rotarix疫苗中检测到。疫苗。29:690–697. 2011查看文章:谷歌学者
|
|
89
|
Smatti MK、Al Thani AA和Yassine HM：病毒引起的疾病加重。前端微生物。9:29912018.查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
90
|
Tetro JA:新冠肺炎是否收到来自其他冠状病毒？微生物感染。22:72–73. 2020查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
91
|
Xu J、Jia W、Wang P、Zhang S、Shi X、WangX和Zhang L：针对中东的抗体和疫苗呼吸综合征冠状病毒。新出现的微生物感染。8:841–856.2019查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
92
|
科尔格罗夫J：人民的免疫：在美国历史上实现高疫苗覆盖率的挑战。公共卫生报告122:248–257。2007查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
93
|
JM勋爵：衰老的影响免疫系统对接种反应的影响。Hum疫苗免疫疗法。9:1364–1367. 2013查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
94
|
Boda D、Docea AO、Calina D、Ilie MA、，Caruntu C、Zurac S、Neagu M、Constantin C、Branisteanu DE、，Voiculescu V等人：人类乳头状瘤病毒：理解这种联系致癌和揭示新的研究途径（综述）。国际癌症杂志。52:637–655. 2018公共医学/NCBI
|
|
95
|
维德曼U、加里·斯皮策E和瓦格纳A： 初级疫苗与常规疫苗的失败：为什么以及该怎么办？Hum疫苗免疫疗法。12:239–243。2016查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
96
|
Leitner WW、Ying H和Restifo NP:DNA和基于RNA的疫苗：原理、进展和前景。疫苗。18:765–777. 1999查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
97
|
Fehr AR和Perlman S：冠状病毒：概述其复制和发病机制。方法分子生物学。1282:1–23. 2015查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
98
|
Perlman S和Netland J：冠状病毒SARS后：复制和发病机制的更新。国家版次微生物。7:439–450. 2009查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
99
|
Vandamme TF：啮齿动物模型的使用人类疾病。药物生物相关科学杂志。6:2–9. 2014查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
|
|
100
|
Fogel DB：与临床相关的因素失败的试验和提高成功：回顾。康普临床试验委员会。11:156–164. 2018查看文章:谷歌学者:公共医学/NCBI
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