1.简介
蛋白质磷酸化是最常见的和重要的翻译后修改（PTM）(1,2).这种可逆机制通过蛋白激酶和由磷酸盐基团（PO）的添加组成4)至各种氨基酸的极性基团R。因此添加将蛋白质从疏水性非极性修饰为亲水性极性，允许蛋白质在与其他分子相互作用。磷酸化氨基酸可以结合能够与其他蛋白质相互作用的分子从而组装和分离蛋白质复合物(三).
磷酸基团的相互作用能力为主要是由于其组成部分。其主要元素之一是磷。它有五个外层电子，能够形成最大的五个共价键，有三个pK一s、 高水位由于其多功能性，它可以形成单、双和含羟基的三烷基和芳基酯，但也含有酸酸酐(4).
特别是，许多细胞磷酸酯是通过催化酶和腺苷形成的磷酸蛋白三磷酸盐（ATP），一种磷酸酐，作为磷酸盐组。
良好的能量平衡也有利于磷酸化。事实上，磷酸化和激酶、磷酸酶、ATP介导的去磷酸化事件和/或ADP（蛋白质+ATP⇄ 磷酸蛋白+ADP）(5,6)(图1).
细胞信号技术PhosphoSitePlus(网址：www.phosphosite.org)和Kinexus磷网(网址：www.phosphonet.ca)网站均列出超过200000个已知的人类磷酸化位点，以及Kinexus网站预计还将有76万个网站磷酸化。编码的21000种蛋白质中，超过三分之二人类基因组已经被证明是磷酸化的很可能超过90%的人实际上受到这种类型的PTM。
超过三分之一的蛋白质磷酸化事件发生在丝氨酸（Ser或S）、苏氨酸（Thr或T）和酪氨酸残基（Tyr或Y）(O（运行）-磷酸化）(7)。尤其是磷酸化的丝氨酸残留量为86.4%，其次是苏氨酸残留11.8%，而只有1.8%的酪氨酸残基被磷酸化(8,9)。酪氨酸磷酸化是与其他PTM相比相对罕见，是典型的表皮生长因子受体（EGFR）家族，拥有一个结构域准确地说，就是酪氨酸激酶。有时组氨酸（His或H）和天冬氨酸残基（Asp或D）(N个-磷酸化）也会发生，但在这两种情况下磷酸化的稳定性较差。
蛋白质磷酸化是一种调节机制这在大多数细胞过程中非常重要，例如蛋白质合成、细胞分裂、信号转导、细胞生长、，许多酶和受体被激活时的发育和衰老并通过磷酸化/去磷酸化事件使其失活特异性激酶和磷酸酶(10).
事实上，人类基因组包括大约568个蛋白激酶和156个蛋白磷酸酶调节磷酸化事件，因此在生物过程的控制，如扩散，分化和凋亡。
例如，p53蛋白被激活磷酸化，然后能够刺激抑制细胞周期、激活DNA修复和导致细胞凋亡的病例(13)。安磷酸化/去磷酸化机制的失衡p53蛋白可导致该蛋白的慢性失活自身，反过来又能将细胞转化为癌症细胞。
2.蛋白激酶
蛋白激酶属于激酶和负责磷酸化的机制。它们被磷酸化激活，磷酸化反过来激活导致不同氨基磷酸化的级联事件酸(三)。激活或激酶的失活以不同的方式发生：通过激酶本身带有顺式-磷酸化/自磷酸化，通过与激活或抑制蛋白结合或检查其细胞内相对于底物的定位(7).
蛋白激酶的催化域有2个子域，N端和C端(8)。两者都由肽连接支架，与前袋形成活性部位（催化残留物）和后袋。后部口袋的入口是由保守赖氨酸残基和残基控制“守门人”。催化域在激活时不可用因为N端和C端子域的螺旋桨旋转向内。催化域的激活通过激活环的磷酸化或通过变构机制(8)。此外激酶还具有非催化结构域，允许连接底物与其他信号蛋白的招募(9).
多达30%的人类蛋白质可以被激酶活性和激酶是已知的调节大多数细胞途径，尤其是与信号转导有关的途径(10).
在过去几年中，激酶被考虑不仅因为它们在信号传递中的关键作用，而且对于信号的转导，控制其振幅(11——13)。为了便于研究磷硅网络，设计了不同的数据库(2,14,15).
518种人类蛋白激酶被分类根据它磷酸化的氨基酸残基。大多数激酶同时作用于丝氨酸和苏氨酸（丝氨酸/苏氨酸激酶；STKs），其他作用于酪氨酸（酪氨酸激酶；TKs），以及一些作用于所有三种（双特异性激酶；DSK）(16)。后者可以磷酸化STK和TK(17); 至少125个人类蛋白激酶是STK(18).
STK是磷酸化OH基团的酶丝氨酸或苏氨酸，并被不同的事件激活，如作为DNA损伤或化学信号介导，例如钙2+/钙调素、环腺苷单磷酸/环鸟苷单磷酸（cAMP/cGMP）和二酰甘油。
还有以下蛋白质亚家族激酶：AGC、CaMK、CK1、CMGC、STE、TK和TKL(19——27) (表我).
 | 表一蛋白激酶的亚家族。 |
表一
蛋白激酶的亚家族。
| 蛋白激酶家庭 | 原产地名称 | 描述 | 参考文献。 |
|---|
| 自动增益控制 | 以蛋白激酶A类,G公司和C类家族（PKA、PKC、，包装） | Ser/Thr的子群基于其序列比对的蛋白激酶催化激酶结构域，与cAMP依赖蛋白相关激酶1（PKA；也称为PKAC），cGMP依赖性蛋白激酶（PKG；也称为CGK1α）和蛋白激酶C（PKC） | (20) |
| CaMK公司 | 钙2+/卡尔米依赖调节蛋白蛋白质k个inase酶 | CaMK传输从ATP到蛋白质中丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸盐细胞内钙浓度升高的反应离子。它们对各种基因的表达很重要，因为激活后，CAMK磷酸化几个转录因素。该酶类的成员包括：CaMK I、CaMK II、CaMK III，CaMK III、CaMK IV和CaMK V | (21) |
| CK1型 | 最初称为c（c）亚辛k个酶1现在重命名c（c）厄尔k个酶1 | CK1家族单体丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。这个家有七口成员和是丝氨酸/苏氨酸选择性酶，功能如下信号转导途径的调节器。CK1亚型是参与Wnt信号传导、昼夜节律、核质转录因子穿梭、DNA修复和DNA转录 | (22) |
| CMGC公司 | 以另一个名字命名一组族(C类丹麦，M（M）APK、，G公司SK3和C类LK） | CDK调节细胞细胞周期不同阶段的进展 | |
| MAP激酶是信号转导分子及其在调节许多细胞过程，如增殖，分化和死亡。MAP激酶级联的异常是与致癌转化紧密相关 | (23) |
| GSK3，最初现在被描述为参与糖原代谢的关键酶以调节各种功能而闻名。GSK3是一个Wnt途径的成熟组成部分，这是必不可少的在胚胎期建立完整的身体模式发展 | (28) |
| CLK编码丝氨酸/精氨酸富集蛋白的磷酸化参与前信使核糖核酸处理，将其释放到核质中，这可能在控制剪接位点选择方面发挥间接作用 | (25) |
| STE公司 | Ste公司里尔激酶 | STE小组由三个主要族组成，它们依次激活每个族其他，然后激活MAPK族。Ste7家族直接磷酸化MAPK，而许多Ste20成员（MAP4K）作用于Ste11激酶。Ste20（MAP4K）家族是三大家族中最大的家族被分为许多亚科。一些人与MAPK有关级联，而其他则不是，也可能完全不同功能 | (26) |
| TK公司 | T型酪氨酸k个酶 | 传统知识的成员特异性磷酸化酪氨酸残基和因此不同于双重特异性激酶除酪氨酸外，还磷酸化丝氨酸/苏氨酸。TK是细胞表面受体（RTK）和其他许多受体功能密切到电池表面 | (19) |
| TKL公司 | T型酪氨酸k个酶-我艾克 | 酪氨酸激酶类激酶是一类丝氨酸-三氢嘌呤蛋白激酶，命名为so因为它们与酪氨酸激酶的序列相似。该家族成员包括MLK、RAF、STKR、LRRK、LISK、IRAK和RIPK公司 | (27) |
3.蛋白质磷酸酶
磷酸酶具有与激酶相反的功能。它们通过水解去除磷蛋白中的磷酸基团磷酸单酯成磷酸基团和分子带有游离羟基(28,29).
酶去除使蛋白质还原为非磷酸化状态的动力学比激酶更快(30)。使用蛋白质时在实验室中，磷酸酶通过变性被灭活或抑制剂，这样样品内部的磷酸化就不会丢失(31).
蛋白质磷酸酶被认为是被动的家政酶与蛋白激酶的比较；他们的不同结构使它们更难识别，也不如蛋白激酶(32).
目前，已知的蛋白质约有226种磷酸酶类(33)哪些是分为3个家族：磷酸蛋白磷酸酶（PPP）家族、金属依赖性蛋白磷酸酶（PPM）家族和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族(19).
PPP系列包括PP1、PP2A、PP2B和PP4-7负责许多除磷反应(1)而PP2C是PPM家族的重要成员(34)。PPP和PMP小组负责对于磷丝氨酸和磷酸三烯胺（pSer/pThr），它们还可以去磷酸化磷酸酪氨酸（pTyr）(35,36)。然而，pSer/pThr具有不同的与pTyr比较的结构域序列(37).
相反，属于PTP的磷酸酶家族具有相同的催化域，但对磷酸化蛋白质(38,39)。在所有磷酸酶中，至少100属于酪氨酸残基去磷酸化的物质，例如酪氨酸特异性磷酸酶亚家族、Cdc25家族和肌管蛋白相关磷酸酶和低分子量酪氨酸磷酸酶(12,14,32,33,39,40)。基于天冬氨酸的磷酸酶，如作为FCP/SCP（小CTD磷酸酶）(41——43)和TAD（卤酸脱卤酶）家族酶是PTP组的一部分(44).
众所周知，PTP还可以脱磷酸非蛋白靶点，如碳水化合物、mRNA和磷脂酰肌醇(12,45——47).
4.蛋白质的活性和作用生理条件下的磷酸化
蛋白质磷酸化是最初的步骤之一这对细胞和有机物的协调至关重要调节新陈代谢、增殖、，细胞凋亡、亚细胞贩运、炎症和其他重要的生理过程。
磷酸化有几种方式履行其职责。首先磷酸化/去磷酸化作为分子开关(图1).
例如，蛋白激酶B仅被激活其Ser和Thr残基的后续磷酸化，因此，能够调节细胞存活(48); 另一方面，当原癌基因酪氨酸蛋白激酶（c-Src）被去磷酸化，它被关闭，导致细胞生长调节受阻(49).
另一种磷酸化模式是暂时的蛋白质相互作用，允许调节许多信号通路(50,51)。例如肾小球足细胞蛋白nephrin1（Neph1）是肾细胞的一种重要蛋白质，一旦被Src-Fyn磷酸化，就会与Grb2信号转导与细胞的衔接蛋白通信(52).
此外，蛋白质的磷酸化可以调节信号转导过程，因为它能够触发磷酸化蛋白的亚细胞移位通过机制本身。
此外，磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Ser350）残基死亡相关蛋白（DAP）导致细胞凋亡诱导激酶2（DRAK2）的细胞质到细胞核能够诱导T细胞和B细胞凋亡(53).
另一个例子是突触体相关蛋白25（SNAP25）。在成为磷酸化后，SNAP25对syntaxin-1A从而改变位置(54,55).
此外，磷酸化主要参与ATP的生产和回收，因此在需要能量的生物反应(5,56).
有时，蛋白质磷酸化可能促进形成或移除第二个PTM(4,57)(图1)。例如胰岛素受体底物-1（IRS-1）的磷酸化通过核糖体蛋白S6激酶β1研究胰岛素信号通路由于E3连接酶CUL7和它的蛋白酶体连续降解(58).
磷酸化和去磷酸化可能非常复杂，因为单个激酶或磷酸酶可能同时具有更多底物在各种细胞信号通路中发挥作用。其中一个信号已知的这种功能途径是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK/ERK）。通过MAPK磷酸化激活进而磷酸化许多底物，包括40S核糖体蛋白S6激酶（RSK，然后磷酸化核糖体蛋白S6）、c-Myc和MNK（然后磷酸化该梯级中的CREB）(59,60).
MAPK是一种已知的参与信号传导的蛋白质磷酸化事件级联效应激活的途径(61)。的绑定干扰素-γ（IFN-γ）对其受体诱导磷酸化Tyr-440受体，促进与酪氨酸激酶JAK1和JAK2。这种复合磷酸化物Stat1导致其二聚化和核移位，其中它调节基因转录(62——65).
因此，磷硅网络代表了许多细胞过程的基础。它们主要由蛋白质组成激酶、磷酸酶及其各自的底物磷酸结合蛋白(66)(图1).
激酶也有竞争机制和磷酸酶在蛋白质位点水平上调节状态常见底物的磷酸化(67,68).
PhosphoNET和PhosphoSitePlus网站记录了850以上的人类蛋白质的抑制或激活预测超过1000个额外的不同磷灰石地点。
因此，习惯上进行分类磷酸化分为两类：一类是指功能性磷酸化变化（稳定）和另一个变化（暂时）对监管职能。因此，人们认为稳定的磷酸盐类是有功能的，而那些不稳定的则不是功能性的(69——71).
此外，磷酸盐类的功能效应蛋白质内部是位置依赖的(72)，这意味着他们只有在特定位点发生磷酸化时才起作用而不是随机的。这支持以下观点：磷酸化网络可能有助于理解生理学和病理机制(72——76).
5.蛋白质磷酸化与癌症
磷酸化是最常见的PTM之一参与调节多种生物过程和激酶过度表达。调节性突变或缺陷机制可能导致异常激活或失调激酶信号通路(77)这是多种肿瘤发生的基础(78——80).
癌症不仅被认为是一种发病的疾病基因突变导致的疾病表观遗传变化(81——83)这主要导致放松管制信号转导途径与随后的正常变化细胞机制(84).
控制基因的许多关键调控蛋白表达是激酶的靶点。添加磷酸盐通过激酶将一个蛋白质分组可以改变蛋白质，这种作用经常被用作开关(85,86).
在慢性粒细胞白血病中染色体易位（费城染色体）被鉴定产生一种始终具有活性的新型激酶视网膜母细胞瘤。通常由这种激酶控制的过程卡在“打开”位置。这导致了肿瘤细胞(87).
D.Stehelin是第一批了解蛋白激酶在肿瘤中的直接作用，通过对癌基因v-SRC的研究(88)。这种酪氨酸激酶具有Tyr-527的磷酸基团在肿瘤细胞中起关键作用在Rous肉瘤中进行了广泛的研究病毒是鸡肉瘤的主要病因(89——92)。其致癌作用是由于能够消除的分子羧基末端突变酪氨酸残基，引起构象变化一种不规则的不受调控的自动磷酸化，导致一种信号增长速度加快(93,94).
激酶的畸变已在不同类型的癌症。例如侵袭性乳腺癌肿瘤细胞中Her2/neu的观察(95,96).
磷酸化甚至在口腔中也起着关键作用癌症。事实上，EGFR的磷酸化(图2)对反式激活很重要白细胞介素（IL）-1β通过CXCL1和CXCR2轴(97).
磷酸蛋白质组的改变也影响胃肠道间质瘤(98,99)，肺癌(73,100)、血液恶性肿瘤(101,102)，乳腺癌(103,104)，胰腺癌(105,106)和前列腺癌(103,107).
迄今为止，在蛋白激酶在人类肿瘤中的表达(108——111)。许多这些激酶现在被认为是癌症生物标记物，如结肠癌的EGFR、cKIT用于GIST和用于乳腺癌的人EGFR相关基因（Her2）(112).
在肿瘤中，mTOR(图。2)是一种激酶，激活后能够诱导激活其下游效应器，从而增加低氧诱导等细胞周期蛋白的合成因子-1（HIF-1）（细胞周期蛋白D和HIF-1α）反过来刺激血管内皮生长因子（VEGF）(113,114)。mTOR在以下方面特别活跃促进血管生成的肾癌(115,116).
Ras癌基因(图。2)是人类肿瘤中最常见的(117)它的激活非常复杂，以无数磷酸化事件为特征。它从配体与受体酪氨酸激酶的结合开始（RTK）定位于质膜上。该受体被激活只有当它与另一个RTK二聚时。然后将每个细胞磷酸化其他并被激活。激活的受体与SH2结合适配器蛋白Grb2的结构域，在没有被磷酸化。事实上，它的SH3结构域与蛋白质结合激活SOS，无任何磷酸化反应。那么SOS靠近质膜移动，在那里它可以结合Ras，取代GDP与GTP，然后激活；因此，SOS作为核苷酸交换因子（GEF）。已知激活的Ras与称为c-Raf的蛋白Ser/Thr激酶的N末端结合，激活它们(118).
6.蛋白激酶作为药物靶点
蛋白激酶调节的信号通路导致几乎所有类型的癌症。因此，对介导的信号通路的研究通过激酶，因此有可能用靶向治疗可能具有重要的临床治疗效用尤其是因为这些蛋白质中的许多都是致癌基因(78,119,120).
相当大的进步导致了鉴定针对活化酪氨酸激酶的抑制剂癌症，其中17种已经用于治疗癌症和390多种分子正在接受测试(121).
伊马替尼（Glivec®)是已知的抑制剂阻断酪氨酸激酶BCR-Abl在患者体内的作用患有慢性粒细胞白血病（CML）(122,123)。这种药物还针对PI3K在实体瘤中的表达(124,125)，丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF至治疗黑色素瘤(126——128)，受体酪氨酸激酶EGFR用于肺癌(129,130)和丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR用于治疗肾肿瘤(131).
吉非替尼/埃罗替尼（塔尔塞瓦®)是针对肺肿瘤中的EGFR(132)成功率为71.2%(129)，而克里佐替尼（萨尔科里®)在同一肿瘤中对抗EML4-ALK(133).
Vemurafenib（泽博拉夫®)在黑色素瘤中针对BRAF V600E的突变(134)成功回复48%治疗期间(127).
如果过度表达，HER2是一种蛋白酪氨酸激酶从而促进癌细胞的增殖，并增强血管的形成从而增加了乳腺癌。目前，该病预后的改善癌症是由于使用曲妥珠单抗（赫赛汀®)一个针对该蛋白的单克隆抗体(135).
Sorafenib（内沙瓦®)是另一个激酶阻断Raf激酶在肾脏和肝脏中作用的抑制剂肿瘤(136).
舒尼替尼（Sutent®)是多目标的受体酪氨酸激酶抑制剂血小板衍生生长因子受体（PDGFRs）和血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR）(137)。这个同时抑制这些靶点会导致肿瘤血管化并触发癌细胞凋亡。它有被推荐作为治疗肾细胞癌和GIST的药物(138,139)。此外，由于舒尼替尼靶向许多不同的受体，导致皮肤中毒副作用，如手足综合征(140).
特姆西莫司（托瑞塞尔®)是用过的药吗用于治疗肾癌mTOR抑制剂(141)，一个可能有利于肿瘤生长的细胞激酶。替西罗莫司导致细胞周期停滞在G1期，并抑制肿瘤通过减少VEGF的合成实现血管生成(142).
基于激酶抑制剂的治疗的成功依赖于不同方面：临床靶向激酶、信号网络的结构和固有或获得的阻力。
首先，患者和治疗人员必须适当选择进近功能(119)。例如，在CML中治疗仅以BCR-Abl阳性患者为主治疗目标是BCR和ABL（费城染色体基因）通过活化蛋白酪氨酸融合在一起激酶。
同样，赫赛汀的有效率为肿瘤中HER2扩增的患者占34%，而那些肿瘤没有(143).
然而，并不是所有的肿瘤都对激酶和通常患有相同癌症的患者的反应不同接受同样的治疗。因此，患者应该使用生物标志物分层(144)需要进一步研究研究信号通路(145——147).
在这方面，我们知道信号通路，由多种因素（遗传和表观遗传突变，微环境的改变），导致致癌基因的形成，并且经常会释放可追踪并用作生物标记物的肿瘤分子。对于例如，基质细胞中释放的肝细胞生长因子影响BRAF抑制剂的作用方式(148).
癌细胞的信号网络也可以发展先天或后天抵抗力，因为他们能够创造不同于肿瘤对肿瘤（所谓多基因肿瘤生物学）(149).
对药物的耐药性主要有两种类型基于激酶抑制剂的治疗。内在的或天生的当药物靶蛋白由于抑制剂结合的空间位阻而发生变化(150)、活动场地地形改变(151)，有利条件的破坏抑制剂相互作用(152),蛋白质动力学改变(153),致癌性增加(151),和ATP亲和力的改变(154)。这样，这个阻力是不受药物抑制，继续正常工作肿瘤细胞中的活性。
在外在或后天抵抗（偏离目标）中，信号网络能够恢复致癌功能信号网络中的突变(155,156)或通过旁路/补偿发送信号，甚至通过反馈回路来调整信号。这个事实上，癌细胞能够利用并激活药物抑制的信号机制(157)。此外，在治疗期间获得性耐药可能发生，肿瘤可能产生亚克隆甚至会导致复发。
肿瘤信号网络的新研究特别注意药物抑制剂的作用机制因此需要蛋白激酶。
7.结论
磷蛋白组学与许多并对理解分子机制，特别是那些导致发生和肿瘤生长(77——79)。蛋白质的信号网络激酶的作用非常复杂，但我们相信了解激酶的调节功能可能是有效的确定更有效的癌症治疗方法的方法(146,147)。许多药物激酶抑制剂已经上市(122,133——137)但通常，它们的有效性是由于药物复杂机制的发展而减少电阻(149).
然而，最近取得了很大进展多亏了蛋白质组学的众多技术。蛋白质组学是研究地点和行为的最重要方法磷蛋白和磷蛋白在肿瘤生物学中的作用。这个识别有助于选择最多的生物标记针对个别患者的适当治疗仍是一个主要问题挑战(144).
词汇表
缩写
缩写：
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ADP公司
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二磷酸腺苷
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AGC激酶
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蛋白激酶A、G和C家族
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Asp或D
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天冬氨酸残基
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三磷酸腺苷
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三磷酸腺苷
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CaMK公司
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钙2+/钙调素依赖性蛋白激酶类
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cAMP/cGMP
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环腺苷单磷酸/环鸟苷单磷酸
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抄送25
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细胞分裂周期25磷酸酶
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CK1型
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酪蛋白激酶1
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CML公司
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慢性粒细胞白血病
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非受体酪氨酸激酶
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原癌基因酪氨酸蛋白激酶
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DAP蛋白
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死亡相关蛋白
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DRAK2（DRAK2）
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凋亡诱导激酶2
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DSK（DSK）
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双特异性激酶
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表皮生长因子
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表皮生长因子
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胃肠间质瘤
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胃肠道间质瘤
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组2
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生长因子受体结合蛋白2
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HGF公司
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肝细胞生长因子
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HIF-1α
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低氧诱导因子-1α
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His或H
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组氨酸残基和N个-磷酸化
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干扰素-γ
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干扰素-γ
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IRS-1型
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胰岛素受体底物-1
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信使核糖核酸
|
信使核糖核酸
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尼泊尔1
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肾小球足细胞蛋白nephrin1
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PDGFR公司
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血小板衍生生长因子受体
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人事军官4
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磷酸盐基团
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PP1项目
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磷酸蛋白磷酸酶1
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PP2A型
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磷酸蛋白磷酸酶2A
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PP2B型
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磷酸蛋白磷酸酶2B
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PP2C（PP2C）
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磷酸蛋白磷酸酶2C
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PP4–7
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磷酸蛋白磷酸酶4-7
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PPM（百万英镑）
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金属依赖性蛋白磷酸酶家庭
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购买力平价
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磷酸蛋白磷酸酶家族
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pSer/pThr
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磷丝氨酸和磷酸苏氨酸
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便携式测试模块
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翻译后修饰
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PTP公司
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蛋白质酪氨酸磷酸酶家庭
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对酪氨酸
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磷酸酪氨酸
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序号或S
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丝氨酸残基
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Ser350系列
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丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
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国民账户体系25
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突触体相关蛋白25
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STK（STK）
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丝氨酸/苏氨酸激酶
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Thr或T
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苏氨酸残留
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传统知识
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酪氨酸激酶
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TKL公司
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酪氨酸激酶样激酶
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Tyr或Y
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酪氨酸残基
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血管内皮生长因子受体
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血管内皮生长因子受体
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工具书类
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