Acidified bile acids enhance tumor progression and telomerase activity of gastric cancer in mice dependent on c-Myc expression

doi:10.1002/cam4.999

.2017年4月；6(4):788-797.

doi:10.1002/cam4.999。 Epub 2017年3月1日。

酸化胆汁酸增强依赖c-Myc表达的小鼠胃癌的肿瘤进展和端粒酶活性

附属公司

PMID： 28247570
预防性维修识别码：项目编号：5387128
内政部： 10.1002/摄像机4.999

酸化胆汁酸增强依赖c-Myc表达的小鼠胃癌的肿瘤进展和端粒酶活性

王晓龙等。癌症医学. 2017年4月.

.2017年4月；6(4):788-797.

doi:10.1002/cam4.999。 Epub 2017年3月1日。

作者

王晓龙¹, 孙雷（Lei Sun）², 王西京（Xijing Wang）¹, 华丰康¹, 马晓斌¹, 孟旺（Meng Wang）¹, 帅林¹, 孟刘¹, 丛岱¹, 戴志军¹

附属公司

¹西安交通大学附属第二医院肿瘤科，陕西西安，710004。
²西安交通大学附属第二医院普外科，陕西西安，710004。

PMID： 28247570
预防性维修识别码：项目编号：5387128
内政部： 10.1002/摄像机4.999

摘要

c-Myc过度表达与包括胃癌在内的多种恶性肿瘤有关。在这里，我们报道了酸化胆汁酸通过体内外c-Myc活化增强胃癌的肿瘤进展和端粒酶活性。通过定量实时聚合酶链反应和蛋白质印迹分析评估了10个原发性胃癌和5个局部复发性胃癌样本中的c-Myc mRNA和蛋白质水平。将胃癌细胞株MGC803暴露于酸性介质（pH 5.5）中的胆汁盐（100μmol/L乙氧基胆酸和脱氧胆酸）中，每天10分钟，持续60周，以建立MGC803.耐药细胞株。对照组MGC803细胞在不含酸或胆汁盐的情况下培养60周作为对照。60周后对MGC803耐药细胞的形态、增殖、集落形成和凋亡进行分析。为了确定c-Myc在MGC803耐药细胞的肿瘤进展和端粒老化中的作用，我们在裸鼠体内制备了异种移植物，并测量了异种移植的体积和体内端粒酶活性。局部复发胃癌样本的c-Myc和hTERT蛋白和mRNA水平显著高于原发性胃癌样本。MGC803耐药细胞在正常生长条件下表现出明显的表型变化，有更多的簇和腺泡，体外细胞活力和集落形成增加，凋亡减少。发现这些表型变化依赖于使用c-Myc抑制剂10058-F4激活c-Myc。MGC803耐药细胞在体内异种移植生长和端粒酶活性也表现出c-Myc依赖性增加。总之，这些观察结果支持以下假设：酸化胆汁酸促进胃癌的肿瘤进展和端粒酶活性，并且这些影响依赖于c-Myc活性。这些发现表明，酸化胆汁酸在局部复发胃癌的恶性进展中起着重要作用。

关键词：酸化胆汁酸；c-Myc活化；十二指肠反流；胃癌；端粒酶活性。

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数字

图1
c-Myc和hTERT在原发性胃癌和局部复发胃癌样本中的表达。（A） Western blot分析原发性胃癌（P：原发胃癌样本中的平均蛋白表达）和局部复发胃癌样本（1、2、3、4和5）中c-Myc和hTERT蛋白表达。（B）测量积分光密度以评估c-Myc蛋白表达与β肌动蛋白。（C）测量积分光密度以评估hTERT蛋白表达与β‐肌动蛋白。（D）原发性胃癌和局部复发性胃癌中c-Myc mRNA表达的实时PCR(**P（P）*< 0.05). （E）原发性胃癌和局部复发性胃癌hTERT mRNA表达的实时PCR(***P（P）*< 0.05).

图2
酸化胆汁酸促进体外依赖c-Myc活性的MGC803细胞的恶性表型。（A）酸化胆汁酸（A+B）处理不同时间后MGC803细胞的形态学变化。（B）通过CCK‐8分析MGC803细胞（CON）、MGC801细胞/10058‐F4（c‐Myc抑制剂；CON+10058‐F 4）、MGC603-耐药细胞（A+B）和MGC803-耐药细胞/10058-F4（A+B+10058-F4）的细胞存活率。（C）流式细胞术凋亡检测。（D） MGC803细胞、MGC803cells/10058-F4、MGC80 3耐药细胞和MGC803-resistant细胞/10058-F4的凋亡率）。（E）菌落形成测定。（F） MGC803细胞、MGC801细胞/10058‐F4、MGC80‐耐药细胞和MGC80 3-耐药细胞/10058-F4的集落形成率）。(**P（P）*<0.05:MGC803细胞与MGC803-耐药细胞***P（P）*<0.05:MGC803耐药细胞/DMSO vs.MGC803-耐药细胞/10058-F4****P（P）*>0.05:MGC803细胞与MGC803/10058‐F4）。

图3
酸化胆汁酸促进MGC803异种移植物形成和端粒酶活性依赖于体内c-Myc活性。（A） MGC803（CON）、MGC803+10058-F4（CON+10058-F4）、MGC 803抗性（A+B）和MGC803-抗性/10058-F4（A+B+10058-F-4）异种移植物的生长曲线。（B） MGC803（CON）、MGC803+10058-F4（CON+10058-F4）、MGC 803耐药（A+B）和MGC803-耐药/10058-F4（A+B+10058-F4）异种移植物的肿瘤重量。（C）实时PCR检测MGC803（CON）、MGC803+10058-F4（CON+10058-F4）、MGC 803耐药（A+B）和MGC803-耐药/10058-F4（A+B+10058-F）异种移植物中C-Myc mRNA的表达。（D）实时PCR检测MGC803（CON）、MGC803+10058-F4（CON+10058-F4）、MGC 803耐药（A+B）和MGC803-resistant/10058-F4（A+B+10058-F-4）异种移植物中hTERT mRNA的表达。（E） MGC803（CON）、MGC803+10058-F4（CON+10058-F4）、MGC803抗性（A+B）和MGC803抗性/10058-F4（A+B+10058-F4）异种移植物中c-Myc和hTERT蛋白表达的蛋白质印迹分析。（F）测量积分光密度以评估c-Myc蛋白表达与β‐肌动蛋白。（G）测量积分光密度以评估hTERT蛋白表达与β‐肌动蛋白。（H）通过拉伸PCR检测MGC803（CON）、MGC803+10058-F4（CON+10058-F4）、MGC 803耐药（A+B）和MGC803-耐药/10058-F4（A+B+10058-F-4）异种移植物中的端粒酶活性。(**P（P）*<0.05:MGC803细胞与MGC803耐药细胞的比较***P（P）*<0.05:MGC803耐药细胞/DMSO与MGC803-耐药细胞/10058-F4****P（P）*>0.05:MGC803细胞与MGC803/10058‐F4）。二甲基亚砜。

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1. Tatsugami，M.、Ito M.、Tanaka S.、Yoshihara M.、Matsui H.、Haruma K.等人，2012年。胆汁酸促进肠化生和胃癌的发生。癌症结局。比奥马尔。21:2101–2107.-公共医学
1. Matsuhisa，T.、Arakawa T.、Watanabe T.、Tokutomi T.、Sakurai K.、Okamura S.等人，2013年。胆汁酸局部复发进入胃与萎缩性胃炎和肠化生风险的关系：一项对2283例患者的多中心研究。消化内镜。25:519–525.-公共医学
1. Morgan，C.、Alazawi W.、Sirieix P.、Freeman T.、Coleman N.和Fitzgerald R.，2004年。体外酸暴露对Barrett腺癌细胞系的凋亡和增殖途径有不同的影响。美国胃肠病杂志。99:218–224.-公共医学

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