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。2015年5月28日；521(7553):520-4.
doi:10.1038/nature14269。 Epub 2015年3月25日。

小鼠整体遗传分析揭示纤毛在先天性心脏病中的中心作用

尤莉（You Li） 1, 尼古拉·T·克莱纳 1, 乔治·加布里埃尔 1, 刘晓琴 1, 安德鲁·J·金 1, 克里斯蒂·莱姆克 1, 于晨 1, 比什瓦纳特·查特吉 1, 威廉·戴文 2, 拉玛·拉奥·达梅拉 1, 常建福 1, 久田八木 1, Jovenal T San Agustin公司 三, 穆罕默德·塔希尔 4, 谢恩·安德顿 1, 卡罗琳·劳黑德 1, 安妮塔·维斯科维 1, 赫伯特·普拉特 5, 朱迪·摩根 5, 莱斯利·海恩斯 5, 辛西娅·史密斯 5, Janan T Eppig公司 5, 劳拉·莱因霍尔德 5, 范逸群 1, 琳达·莱瑟伯里 6, Madhavi K Ganapathiraju公司 4, 基米马萨·托比塔 1, 格雷戈里·帕佐 三, 塞西莉亚·W·罗 1
附属公司

小鼠整体遗传分析揭示纤毛在先天性心脏病中的中心作用

尤莉（You Li）等。 自然。 。

摘要

先天性心脏病（CHD）是最常见的出生缺陷，影响近1%的活产；人类胎儿冠心病的发病率高达10倍。冠心病与染色体异常和高复发风险的关联强烈表明了遗传因素的作用。在这里，我们报道了胎儿小鼠隐性正向遗传筛查的结果，表明纤毛和纤毛转导的细胞信号在CHD的发病机制中具有重要作用。纤毛是一种进化上保守的细胞器，从细胞表面投射出来，在多种细胞过程中发挥重要作用。利用超声心动图，我们对87355只化学诱变C57BL/6J胎鼠进行了超声扫描，并恢复了218只CHD小鼠模型。全外显子组测序在61个基因中鉴定出91个隐性CHD突变。这包括34个纤毛相关基因，16个参与纤毛转导细胞信号传导的基因，以及10个调节囊泡运输的基因，囊泡运输是纤毛生成和细胞信号传递的重要途径。令人惊讶的是，许多CHD基因编码相互作用蛋白，表明相互作用蛋白网络可能为CHD发病提供更大的基因组背景。这些发现为孟德尔基因在胎儿群体中对冠心病的潜在贡献提供了新的见解，而这部分人群尚未得到很好的研究。我们注意到，所确定的途径与冠心病患者中恢复的冠心病候选基因重叠，这表明它们可能与更复杂的冠心病遗传有关。这些CHD小鼠模型和8000多个偶然突变已被精子存档，为人类疾病建模创造了丰富的公共资源。

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数字

图1
图1。CHD突变体中CHD和纤毛缺陷的超声诊断
Vevo 2100彩色血流成像显示血流纵横交错，表明主动脉（Ao）和肺动脉（PA）排列正常（a，补充影片S1），经组织病理学证实（b）。E16.5突变株（株b2b327）的血流模式表明存在单大动脉（PA）和室间隔缺损（VSD）（c，补充电影S2），表明存在VSD的主动脉闭锁，经组织病理学证实（d）。E15.5突变株（品系b2b2025）伴异位（胃在右侧；补充电影S3c）的彩色血流显像显示Ao/PA并排，Ao从右心室（RV）出现，表明DORV/VSD（e，f，补充电影S3a）和AVSD的存在（g，h，补充电影S3b，S3c）。组织病理学也显示双尖瓣主动脉瓣（BAV，i）、主动脉弓中断（IAA，j）和普通AV瓣（k）。（l-n）。抄送2d2a突变体表现为右位心伴心室倒置（右旋）（m），AVSD（l）伴畸形AV垫（n），但流出垫正常。（o-x）。E12.5的共焦成像抄送2d2a突变型（m/m）和野生型（+/+）胚胎切片显示AV垫（o，p）无纤毛，而流出垫（q，r）纤毛正常。在其他突变胚胎组织（s-x）中观察到纤毛较少且较短。红色：乙酰化微管蛋白；绿色：IFT88。
图2
图2。从小鼠突变筛选中恢复先天性心脏病基因
图表说明了CHD基因功能的生物背景（高亮显示表示CHD基因已恢复；星号表示从上一屏幕恢复的CHD基因）。为了清楚起见，纤毛基因(Dctn5，富士)纤毛发生小组没有显示具有内吞功能和/或参与纤毛转导信号的细胞。
图3
图3。冠心病基因与已知和预测相互作用物的相互作用网络
构建了一个相互作用组网络（a），包括61个CHD基因（品红色方块）及其已知（蓝色边缘）和预测（红色边缘）相互作用。CHD相互作用组显著丰富了与发育过程相关的GO术语。圆圈大小与GO术语相关的基因数量成比例。
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