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.2014年9月；124(9):3975-86.
doi:10.1172/JCI75395。 Epub 2014年7月25日。

Schlemm管是一种VEGF-C/VEGFR-3反应性淋巴管样血管

阿列克桑特里·阿斯佩伦德, Tuomas Tammela公司, 萨利·安蒂拉, 哈里·努尔米, Veli-Matti Leppänen公司, 乔治亚·扎尔卡达, 卢卡斯·斯坦祖克, 马蒂亚斯·弗朗索瓦, 泰亚·梅基宁, 皮普萨·萨哈林, 创人伊尔卡·以曼尼, 卡里·阿利塔罗

Schlemm管是一种VEGF-C/VEGFR-3反应性淋巴管样血管

阿列克桑特里·阿斯佩伦德等。 临床研究杂志. 2014年9月.

摘要

青光眼时，流入Schlemm管（SC）的水被阻塞。尽管SC与淋巴血管系统在结构和功能上有着惊人的相似性，但尚不清楚SC是血管还是淋巴管。在这里，我们证明了SC在小鼠和斑马鱼模型以及人类眼组织中表达淋巴管内皮细胞标记物。SC发育的初始阶段涉及出生后小鼠静脉内皮细胞中转录因子PROX1和淋巴管生成受体酪氨酸激酶VEGFR-3的诱导。利用小鼠的基因缺失和功能阻断抗体，我们确定淋巴管生成生长因子VEGF-C及其受体VEGFR-3对SC的发展至关重要。将VEGF-C输送到成人眼中会导致SC内皮细胞的萌芽、增殖和生长，而VEGF-A则会阻断水流出系统。此外，单次注射重组VEGF-C可诱导SC生长，并与成年小鼠眼压持续下降的趋势相关。这些结果揭示了SC淋巴管样表型的进化保守性，暗示VEGF-C和VEGFR-3是SC淋巴管生成的关键调节因子，并为进一步研究VEGF-C在青光眼治疗中对SC的治疗操作提供了基础。

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数字

图7
图7。一次性注射重组VEGF-C与成年小鼠眼压持续下降相关。
(A类–C类)rVEGF-C或rMSA注入眼压老年人前房(A类43周；B类，41周）或年轻(C类，7周）小鼠。在4μl中注射9.6μg蛋白质。A类大量注入流体被反冲洗。年龄控制的女性NMRI使用小鼠。(D类)所有IOP实验的Meta分析（参见A类–C类和个人补充图11实验）。对1只眼睛的所有注射后眼压测量值进行平均。注射后t吨测试：rVEGF-C，8.153±0.1711 mmHg，n个=84；rMSA，9.239±0.1341毫米汞柱，n个= 81; 差值，1.086±0.2184; 95%置信区间为0.6543至1.517；R（右）2= 0.1316.*对< 0.05; **对< 0.01; ***对< 0.001;#对< 0.0001.
图6
图6。在成年小鼠中，单次注射rVEGF-C可诱导角膜基质细胞增大，而无角膜新生血管形成。
小鼠接受3.8μg rVEGF-C或rMSA的单次注射。(A类)注射后第14天对SC进行免疫荧光染色。虚线轮廓表示SC.rVEGF-C给药显示SC-EC（箭头）下调VEGFR-3。(B类)注射后第9天眼睛的典型宏观图像，眼压测量后。(C类)术后第14天的角膜和ES血管注入。(D类)H&E染色石蜡包埋的代表性图像第14天的眼部切片。比例尺：100μm(A类和C类),400微米(D类).
图5
图5。VEGF-C过度表达诱导成人SC内皮细胞定向发芽、增殖和迁移。
(A类–E类)注射了AdVEGF-C、AdVEGF或AdControl如图所示，进入前房。(A类)免疫荧光染色在第4天具有针对PECAM-1（绿色）、BrdU（红色）和PROX1（蓝色）的抗体的SC注射后14。在注射前2小时向小鼠注射100 mg/kg BrdU牺牲。指示SC EC的萌芽（星号）。角膜缘血管的变化第14天的解剖图。C、 角膜；S、 巩膜；AC，前房；个人电脑、，后房。(B类和C类)SC区域的定量分析(B类)SC芽向角膜或巩膜延伸(C类). 每个符号表示来自一只眼睛的数据。(D类和E类)之前和3的IOP(D类)和14(E类)天后注入。(F类和G公司)注射AAV–VEGF-C或AAV-HSA进入前房。(F类)SC的免疫荧光染色转导后第6周显示抗体，并说明角膜缘的变化血管解剖。(G公司)注射前后的眼压。(H（H）)注射Ad小鼠的X-gal染色LacZ公司. (我)携带EGFP报告型AAV载体的小鼠免疫荧光及染色带有抗GFP（红色）和PECAM-1（蓝色）抗体。比例尺：200μm(A类,F类、和我). *对< 0.05;**对< 0.01; ***对< 0.001;#对< 0.0001.
图4
图4。淋巴管生成受体VEGFR-3对SC的发展至关重要。
(A类和B类)SC形态(A类)和面积(B类; 注射大鼠抗VEGFR-3后的1窝数据抗体(n个=4），大鼠抗VEGFR-2抗体(n个=4），它们的组合(n个=3），或对照大鼠免疫球蛋白G(n个=3）在P0–P7进入同窝小鼠期间每天一次。(C类和D类)SC形态(C类)和平均面积(D类; 数据来自1窝）素食者3iΔLEC和室友控制素食者3飞行/飞行小鼠(n个=每组3个）。素食者3删除使用抗VEGFR-3抗体确认。(E类和F类)SC公司形态学(E类)和平均面积(F类; 从2窝婴儿中收集的数据）在里面素食者2iΔLEC和室友控制素食主义者2飞行/飞行老鼠(n个=每组4只）小鼠第7页。素食者2使用VEGFR-2抗体确认缺失。箭头表示剩余VEGFR-2。比例尺：100μm(A类,C类、和E类). *对< 0.05;**对< 0.01.
图3
图3。淋巴管生成生长因子VEGF-C对SC的发展至关重要。
(A类和B类)SC形态(A类)和平均面积(B类; 转基因动物1窝的数据K14-VEGFR-3型1–3-免疫球蛋白小鼠(n个= 3),他们的WT室友控制(n个=3），以及K14-VEGFR-3型4–7-免疫球蛋白老鼠(n个= 4)第7页。(C类和D类)SC形态(C类)和平均面积(D类; 来自2窝的数据）素食主义者iΔR26(n个=4）和控制素食主义者飞行/飞行室友(n个=5）在P7时，将Cre活性从P1诱导到P5后的小鼠每天注射4-OHT。(E类和F类)SC形态(E类)和平均面积(F类; 来自1窝的数据）素食主义者–/–(n个=6）和室友WT(n个=3）小鼠。(G公司和H（H）)SC公司形态学(G公司)和平均面积(H（H）; 来自3窝幼崽的数据和数据从F类包含用于比较）素食主义者iΔR26 素食主义者–/–(n个=8）和控制室友素食主义者飞行/飞行 素食主义者–/–(n个=5）P7时的小鼠诱导Cre活性后。比例尺：100μm(A类,C类,E类、和G公司). *对< 0.05;**对< 0.01;#对< 0.0001.
图2
图2。SC在出生后由经巩膜静脉发育而来。
(A类–O（运行）)抗体免疫荧光染色对照PECAM-1（绿色）、PROX1（红色）和VEGFR-3（蓝色）来可视化SC发展。(对–T型)SC发展阶段。虚线线表示共焦的子集z（z）为SC选择的堆栈可视化。蓝色单元格，PROX1–BEC；绿色单元格，PROX1+类LEC细胞。EV、ES静脉。用于整个共焦的3D体积渲染z（z）与CC和ES静脉叠加，请参阅补充视频1-5。(A类–C类和对)P0时，侧向萌芽（星号和插图C类)经巩膜静脉朝向邻近的经巩膜观察静脉。(D类–F类和问)在P1，相邻的经巩膜静脉通过未来的SC EC串连接是明显的。(G公司–我和R（右）)P2时，成熟和观察PROX1表达的诱导（箭头）。(J型–L（左）和S公司)P4显示管腔化PROX1的表达，VEGFR-3的诱导（箭头），与CC的联系的回归（哈希标签）和横向萌芽（星号）。(M（M）–O（运行）和Y（Y）)P7成熟SC。请注意，AV（箭头）没有回归。比例棒材：50μm(A类–O（运行）)，12.5微米(C类,插图）。
图1
图1。SC内皮细胞显示淋巴管内皮的分子特征。
(A类–M（M）)全套免疫荧光染色法使用PECAM-1、PROX1和VEGFR-3抗体的成年鼠眼。整个共聚焦成像显示角膜缘厚度为1z（z）堆栈。SC的子集(A类–D类)、AV(E类–H（H）)和ES血管系统(我–L（左）)如图所示。AV与显示SC（箭头）和AV与ES静脉的连接点（箭头）。虚线轮廓表示SC和ES淋巴管。c、 毛细管；毛细管后pcv小静脉；v、 静脉；a、 动脉。(M（M）)AH排水路线呈90°年-共焦叠加的轴投影A类–L（左）.xyz公司轴显示为方向介于A类–L（左）和M（M）.(N个)体内SC（虚线轮廓）和ES淋巴管（星号）在里面Prox1-核心T2段LSL-td番茄谱系示踪剂小鼠4-OHT管理。(O（运行）和对)免疫组织化学PROX1人眼SC染色和阴性对照染色。箭头表示PROX1在SC EC中表达。(问)斑马鱼SC的染色可视化抗人和小鼠PROX1的抗体。(R（右）–T型)用抗体对小鼠SC和ES淋巴管进行免疫荧光染色针对CCL21(R（右）)和LYVE-1(S公司和T型). 比例棒材：100μm(A类–L（左）,S公司、和T型); 50微米(M（M）); 200微米(N个–R（右）).
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