Molecular control of neuromuscular junction development

doi:10.1007/s13539-011-0041-7

.2012年3月；3(1):13-23.

doi:10.1007/s13539-011-0041-7。 Epub 2011年10月14日。

神经肌肉接头发育的分子控制

伊丽莎白·费拉罗¹, 弗朗西丝卡·莫利纳里, 利贝拉·贝格拉

附属机构

PMID： 22450265
预防性维修识别码：项目经理3302983
内政部： 2007年10月17日/13539-011-0041-7

神经肌肉接头发育的分子控制

伊丽莎白·费拉罗等。 J肌肉恶病质. 2012年3月.

.2012年3月；3(1):13-23.

doi:10.1007/s13539-011-0041-7。 Epub 2011年10月14日。

作者

伊丽莎白·费拉罗¹, 弗朗西丝卡·莫利纳里, 利贝拉·贝格拉

附属

¹意大利罗马IRCCS圣拉斐尔比萨纳研究所恶病质病理生理学和治疗室。

PMID： 22450265
预防性维修识别码：项目经理3302983
内政部： 10.1007/s13539-0111-0041-7

摘要

骨骼肌神经支配是一个多步骤的过程，导致神经肌肉接头（NMJ）装置的形成。神经到肌肉的信号传输发生在NMJ水平。协调突触组织和功能的分子机制非常复杂，到目前为止尚未完全阐明。神经肌肉接头组装在肌肉纤维上的精确位置称为端板（EP）。乙酰胆碱受体（AChR）在终板聚集是准确的突触传递所必需的。这篇综述将重点介绍在突触上实现AChR正确分布的一些机制。最近的证据支持这样一个概念，即突触下和突触外细胞核中AChR基因的双重转录控制对于AChR的聚集至关重要。此外，在突触后分化的主要组织者agrin-MuSK通路中发现了新的参与者。该途径的突变会导致神经肌肉先天性疾病。突触后器官的改变也存在于以骨骼肌萎缩为特征的生理条件中。事实上，最近的证据表明，NMJ功能失调在年龄相关性肌减少症的发病中起着至关重要的作用。

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数字

图1
agrin–MuSK–Lrp4和neuregulin–ErbB途径诱导NMJ组装阳性信号。一Agrin由运动轴突末端释放，并在突触后膜诱导AChR聚集、磷酸化和稳定。在缺乏agrin的情况下，Lrp4与MuSK结合。agrin通过与Lrp4相互作用与预先形成的MuSK–Lrp4复合物结合，并促进MuSK的磷酸化和活化。一旦磷酸化，MuSK就会招募结合Crk和CrkL的适配蛋白Dok-7，并进一步刺激MuSK磷酸化和激酶活性。这诱导了初生AChR簇的磷酸化和稳定。Rapsyn是AChR组装中的一个协同效应器，将AChR固定在肌肉膜上。b条神经调节蛋白（NGR-1）由神经释放并诱导突触核内AChR转录。NRG-1通过结合酪氨酸激酶受体ErbB发挥作用。NRG诱导的ErbB磷酸化刺激ERK和JNK激酶活性，磷酸化GABP-α和GABP-β转录因子。GABP-α与GABP-β异二聚体化并在N盒处结合DNA，从而增强AChR基因的转录

图2
ACh–AChR交互触发NMJ组件负信号。神经释放的ACh抑制了全局AChR转录。AChR基因转录抑制通过肌生成素抑制发生。肌源性转录因子myogenin通过结合E-box元件激活肌肉特异性基因，包括AChRs。当动作电位到达轴突末端时，它诱导电压门控钙离子的开放²⁺突触前神经膜上的通道。加利福尼亚州²⁺流入神经元导致突触小泡与突触前膜融合，并在突触间隙释放神经递质乙酰胆碱（ACh）。从这里开始，ACh扩散并与位于肌肉纤维突触后膜上的乙酰胆碱受体（AChRs）结合。这种结合使AChR对离子具有渗透性，因此Na⁺K流入光纤⁺流出肌肉胞质溶胶。通过这种方式，肌肉膜局部去极化，这种局部去极化打开电压门控钠⁺膜上的通道，允许去极化（动作电位）的传播，扩散到整个质膜。ACh释放诱导的动作电位导致Ca释放²⁺从肌浆网进入胞浆，引起肌肉收缩。高浓度钙²⁺胞浆内还激活CaMKII和PKC激酶，这些激酶介导导致肌生成素磷酸化和失活的信号通路。当肌生成素不活跃时，AChR表达受到抑制。除了肌生成素磷酸化，抑制肌生成素的第二种机制被钙激活²⁺对神经支配发出信号，并导致三种转录阻遏物（MSY-3、DACH2和HDAC9）的激活。这些阻遏物结合肌生成素启动子并抑制其转录激活。MSY-3、DACH2和HDAC9（分别为HCE、SIX和MEF2）的结合基序位于肌生成素启动子的相邻序列上

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